[发明专利]三唑酮化合物及其应用

摘要

本文公开的发明涉及式Ia和Ib的化合物，及其药学上可接受的盐，其用于治疗前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、人类慢性淋巴细胞性白血病、黑素瘤和其它癌症。该发明还包括包含治疗有效量的式Ia或Ib的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文公开的发明还涉及治疗前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌、肾癌、结肠癌、胰腺癌、人类慢性淋巴细胞性白血病、黑素瘤和其它癌症的方法。本文公开的发明还涉及治疗前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、慢性淋巴细胞性白血病、黑素瘤和其它癌症的方法，其包括施用治疗有效量的化合物，所述化合物是PPARα和PPARδ的双重拮抗剂。本发明的化合物和药物组合物还用于治疗诸如HCV感染和HIV感染的病毒感染。本文公开的发明还涉及预防急性和慢性骨髓性白血病，以及其它癌症的发作和/或复发的方法，其包括施用治疗有效量的PPARα和PPARδ的双重拮抗剂。

主权项

式Ia或Ib的化合物或其药学上可接受的盐，其中：A1为苯基或吡啶；A2选自A2a或A2b其中A2a为苯基或在杂芳环上具有1、2或3个N的六元杂芳环，以及A2b为具有独立地选自O、S和N的1、2、3或4个杂原子的五元杂芳环；X选自‑(CH₂)_m‑和‑(CH₂)_m‑NH‑(CH₂)_n‑，其中m和n独立地为0、1、2、3或4，且在m+n的情况下，m+n为2、3或4；o为0、1或2；R¹、R²和R⁹各自独立地选自：(a)氢，(b)卤素，(c)‑CN，(d)‑CF₃，(e)‑C_1‑6烷基，(g)‑O‑(R⁸)，和(h)‑C_3‑6环烷基，其中选项(e)的烷基部分和选项(h)的环烷基部分任选地被卤素取代；R³选自：(a)氢，(b)卤素，(c)‑CN，(d)‑CF₃，(e)‑C_1‑6烷基，(f)‑C_1‑6烷基‑C(＝O)OH，(g)‑O‑(R⁸)，(h)‑N(R⁷)(R⁸)，(i)‑N(R⁷)S(＝O)₂(R⁸)，(j)‑C_3‑6环烷基，和(k)杂环，其中选项(e)和(f)的烷基部分和选项(j)的环烷基部分任选地被卤素、氧代或羟基取代，及其中选项(k)的杂环任选地被选自以下的取代基单取代或双取代：卤素、硝基、‑C_1‑6烷基、‑C_1‑6烷氧基、卤代C_1‑6烷基、‑C_3‑6环烷基、‑C_3‑6环烷氧基、‑NH(C_1‑6烷基)、‑NH(C_3‑6环烷基)、‑N(C_1‑6烷基)₂、‑N(C_3‑6环烷基)₂、‑S(＝O)oC_1‑6烷基、‑S(＝O)oC_3‑6环烷基、羟基和‑CN；R⁴选自：(a)氢，(b)‑N(R⁷)(R⁸)，(c)‑N(R⁷)S(＝O)₂R⁸，(d)‑N(R⁷)‑C(＝O)R⁸，(e)‑N(R⁷)C(＝O)OR⁸，(f)‑OC(＝O)N(R⁷)(R⁸)，(g)‑O‑R⁸，(h)‑C_1‑4烷基‑C(＝O)NHS(＝O)₂R⁷，(i)‑C_1‑4烷基‑S(＝O)₂NHC(＝O)R⁷，(j)‑C_1‑4烷基‑C(＝O)‑N(R⁷)(R⁸)，(k)‑C_1‑4烷基‑N(R⁷)C(＝O)(R⁸)，(l)‑C_1‑4烷基‑N(R⁷)S(＝O)₂(R⁸)，(m)‑C_1‑4烷基‑S(＝O)₂N(R⁷)(R⁸)，(n)‑C_1‑4烷基‑N(R⁷)C(＝O)O(R⁸)，(o)‑C_1‑4烷基‑O‑C(＝O)N(R⁷)(R⁸)，(p)‑C_1‑4烷基‑C(＝O)(R⁷)，(q)‑C_1‑4烷基‑C(R⁷)(R⁸)OH，(r)‑C_1‑4烷基‑O(R⁷)，(s)‑C_1‑6烷基‑C(＝O)OH，(t)‑C_2‑6烯基‑C(＝O)OH，(u)‑C_3‑6环烷基‑C(＝O)OH，(v)‑C_3‑6环烷基‑C(＝O)NHS(＝O)₂R⁷，(w)‑C_3‑6环烷基‑S(＝O)₂NHC(＝O)R⁷，(x)‑C_3‑6环烷基‑C(＝O)‑N(R⁷)(R⁸)，(y)‑C_3‑6环烷基‑N(R⁷)C(＝O)(R⁸)，(z)‑C_3‑6环烷基‑N(R7)S(＝O)₂(R⁸)，(aa)‑C_3‑6环烷基‑S(＝O)₂N(R⁷)(R⁸)，(bb)‑C_3‑6环烷基‑N(R⁷)C(＝O)O(R⁸)，(cc)‑C_3‑6环烷基‑O‑C(＝O)N(R⁷)(R⁸)，(dd)‑C_3‑6环烷基‑C(＝O)(R⁷)，(ee)‑C_3‑6环烷基‑C(R⁷)(R⁸)OH，(ff)‑C_3‑6环烷基‑O(R⁷)，(gg)‑C(＝O)OH，(hh)‑C(＝O)NR⁷S(＝O)₂(R⁸)，(ii)‑N(R⁷)S(＝O)₂N(R⁸)₂，和(jj)杂环，其中选项(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、(p)、(q)、(r)和(s)的烷基部分，选项(t)的烯基部分，以及选项(u)、(v)、(w)、(x)、(y)、(z)、(aa)、(bb)、(cc)、(dd)、(ee)和(ff)的环烷基部分，任选地被卤素、‑C_1‑6烷基、‑C_3‑6环烷基、‑C_1‑6烷氧基、‑C_3‑6环烷氧基，芳基，‑C_1‑6烷基芳基，羟基或氧代单取代或双取代，以及其中选项(jj)的杂环任选地被选自以下的取代基单取代或双取代：卤素、硝基、‑C_1‑6烷基、‑C_1‑6烷氧基、卤代C_1‑6烷基、‑C_3‑6环烷基、‑C_3‑6环烷氧基、‑NH(C_1‑6烷基)、‑NH(C_3‑6环烷基)、‑N(C_1‑6烷基)₂、‑N(C_3‑6环烷基)₂、‑S(＝O)_oC_1‑6烷基、‑S(＝O)_oC_3‑6环烷基、羟基和CN，附带条件为R³及R⁴中的至少一个不为氢；R⁵选自：(a)‑C_1‑6烷基，(b)‑C_1‑4烷基(R⁷)，(c)‑芳基，(d)‑杂芳基，(e)‑C_3‑6环烷基，(f)‑C_3‑6环烷基(R⁷)，和(g)‑C_2‑6烯基，其中选项(a)和(b)的烷基部分任选地被卤素取代，选项(e)和(f)的环烷基部分任选地被卤素取代，选项(g)的烯基任选地被卤素或C_1‑4烷基取代，及其中选项(c)的芳基和选项(d)的杂芳基任选地被选自以下的取代基单取代或双取代：卤素、硝基、‑C_1‑6烷基、‑CF₃、‑C_1‑6烷氧基、卤代C_1‑6烷基、芳基、杂芳基、‑C_3‑6环烷基、‑C_3‑6环烷氧基和‑CN；R⁶选自：(a)芳基，和(b)杂芳基，其中选项(a)的芳基和选项(b)的杂芳基任选地被选自以下的取代基单取代或双取代：卤素、硝基、‑CF₃、‑OCF₃、‑C_1‑6烷基、‑C_1‑6烷氧基、卤代C_1‑6烷基、‑NH(C_1‑6烷基)、‑N(C_1‑6烷基)₂、‑N(C_3‑6环烷基)₂、‑S(＝O)_oC_1‑6烷基、‑S(＝O)_oC_3‑6环烷基和‑CN；R⁷和R⁸各自独立地选自：(a)氢，(b)‑C_1‑6烷基，(c)‑C_3‑6环烷基，(d)芳基，和(e)杂芳基，其中选项(b)的烷基部分和选项(c)的环烷基部分，各自任选地被卤素、羟基、‑C_1‑6烷基、‑C_1‑6烷氧基、‑C_3‑6环烷基或‑C_3‑6环烷氧基单取代、双取代或三取代，以及其中选项(d)的芳基部分和选项(e)的杂芳基部分，各自任选地被选自以下的取代基单取代或双取代：卤素、硝基、‑C_1‑6烷基、‑C_1‑6烷氧基、卤代C_1‑6烷基、‑C_3‑6环烷基、‑C_3‑6环烷氧基、‑NH(C_1‑3烷基)、‑NH(C_3‑6环烷基)、‑N(C_1‑3烷基)₂、‑N(C_3‑6环烷基)₂、‑S(＝O)_oC_1‑4烷基、‑S(＝O)_oC_3‑6环烷基、‑C(＝O)C_1‑4烷基、芳基、杂芳基、羟基、CN和‑(C＝O)OH。