[发明专利]作为色氨酸羟化酶抑制剂的螺环化合物

摘要

本发明涉及为色氨酸羟化酶(TPH)、特别是同工型1(TPH1)的抑制剂的螺环化合物，其可用于治疗与外周血清素相关的疾病或病症，包括例如，胃肠道、心血管、肺、炎症性、代谢性和低骨量疾病、以及血清素综合征和癌症。

主权项

1.一种式IIa化合物：或其药学上可接受的盐，其中：环A为C3‑10环烷基、C6‑10芳基、4至10‑元杂环烷基或5至10‑元杂芳基；L为O或NR4；R1为H、C1‑10烷基或‑(CR8R9)pOC(O)R10，其中所述C1‑10烷基任选地被1、2、3、4或5个C1‑4烷基取代基取代；R2和R3选自H和C1‑4卤代烷基，其中R2和R3中的一个为H且R2和R3中的另一个为C1‑4卤代烷基；R4为H或C1‑4烷基；R5为H；R7为C1‑4烷基或NR13R14；R8和R9各自独立地选自H和C1‑4烷基；R10为任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的C1‑6烷基：C1‑6卤代烷基、C3‑10环烷基、ORa和NRcRd；R13为H或C1‑4烷基；R14为H、C1‑4烷基或C3‑7环烷基；其中R13和R14中的至少一个为H；RA为H、Cy1、卤代、C1‑6烷基、C2‑6烯基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2或S(O)2NRc2Rd2，其中所述C1‑6烷基和C2‑6烯基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：Cy1、卤代、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C1‑6卤代烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；RB为H、Cy2、卤代、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C1‑6卤代烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3或S(O)2NRc3Rd3，其中所述C1‑6烷基和C2‑6烯基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：Cy2、卤代、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C1‑6卤代烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc1S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3；RC和RD独立地选自H、卤代、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C1‑6卤代烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4和S(O)2NRc4Rd4；其中所述C1‑6烷基和C2‑6烯基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C6‑10芳基、C3‑10环烷基、5‑10元杂芳基、4‑10元杂环烷基、卤代、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C1‑6卤代烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4和S(O)2NRc4Rd4；Cy1和Cy2各自独立地选自C6‑10芳基、C3‑10环烷基、5‑10元杂芳基和4‑10元杂环烷基，其各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自RCy的取代基取代；各RCy独立地选自卤代、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C6‑10芳基、C3‑10环烷基、5‑10元杂芳基、4‑10元杂环烷基、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5和S(O)2NRc5Rd5，其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C6‑10芳基、C3‑10环烷基、5‑10元杂芳基和4‑10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1‑6烷基、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5和S(O)2NRc5Rd5；各Ra、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5独立地选自H、C1‑6烷基、C1‑4卤代烷基、C2‑6烯基、C6‑10芳基、C3‑10环烷基、5‑10元杂芳基、4‑10元杂环烷基、C6‑10芳基‑C1‑4烷基、C3‑10环烷基‑C1‑4烷基、(5‑10元杂芳基)‑C1‑4烷基或(4‑10元杂环烷基)‑C1‑4烷基，其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C6‑10芳基、C3‑10环烷基、5‑10元杂芳基、4‑10元杂环烷基、C6‑10芳基‑C1‑4烷基、C3‑10环烷基‑C1‑4烷基、(5‑10元杂芳基)‑C1‑4烷基和(4‑10元杂环烷基)‑C1‑4烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C1‑4烷基、卤代、CN、ORa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6；各Rb2、Rb3、Rb4和Rb5独立地选自H、C1‑6烷基、C1‑4卤代烷基、C2‑6烯基、C6‑10芳基、C3‑10环烷基、5‑10元杂芳基、4‑10元杂环烷基、C6‑10芳基‑C1‑4烷基、C3‑10环烷基‑C1‑4烷基、(5‑10元杂芳基)‑C1‑4烷基或(4‑10元杂环烷基)‑C1‑4烷基，其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C6‑10芳基、C3‑10环烷基、5‑10元杂芳基、4‑10元杂环烷基、C6‑10芳基‑C1‑4烷基、C3‑10环烷基‑C1‑4烷基、(5‑10元杂芳基)‑C1‑4烷基和(4‑10元杂环烷基)‑C1‑4烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C1‑4烷基、卤代、CN、ORa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6；各Rc、Rd、Rc1、Rc2、Rd2、Rc3、Rd3、Rc4、Rd4、Rc5和Rd5独立地选自H、C1‑6烷基、C1‑4卤代烷基、C2‑6烯基、C6‑10芳基、C3‑10环烷基、5‑10元杂芳基、4‑10元杂环烷基、C6‑10芳基‑C1‑4烷基、C3‑10环烷基‑C1‑4烷基、(5‑10元杂芳基)‑C1‑4烷基或(4‑10元杂环烷基)‑C1‑4烷基，其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C6‑10芳基、C3‑10环烷基、5‑10元杂芳基、4‑10元杂环烷基、C6‑10芳基‑C1‑4烷基、C3‑10环烷基‑C1‑4烷基、(5‑10元杂芳基)‑C1‑4烷基和(4‑10元杂环烷基)‑C1‑4烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C1‑4烷基、卤代、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6；各Ra6、Rb6、Rc6和Rd6独立地选自H、C1‑4烷基、C2‑4烯基、C3‑7环烷基、苯基、5‑6元杂芳基和4‑7元杂环烷基，其中所述C1‑4烷基、C2‑4烯基、C3‑7环烷基、苯基、5‑6元杂芳基和4‑7元杂环烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤代、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷基硫基、C1‑4烷基氨基和二(C1‑4烷基)氨基；且p为1、2或3；其中任意前述4‑10或4‑7元杂环烷基任选地包含1、2或3个氧代取代基，其中存在的各氧代取代基在4‑10或4‑7元杂环烷基的成环碳、氮或硫原子上取代。