[发明专利]抗-WT1/HLA双特异性抗体

摘要

本文公开了一种与人免疫效应细胞抗原和WT1肽/HLA‑A表位具有反应性的T细胞受体模拟(TCRm)mAb的双特异性形式。该抗体选择性结合于表达WT1和HLA‑A的白血病和实体瘤细胞以及释放干扰素‑(IFN‑γ)并在体外杀伤靶癌细胞的活化的静止人T细胞。重要的是，所述抗体介导自体T细胞增殖和针对新鲜卵巢癌细胞的定向的强效细胞毒性。利用3种不同的表达WT1/HLA‑A2的人癌症(包括弥漫性Ph+急性淋巴细胞性白血病(ALL)、弥漫性急性髓系白血病或腹膜间皮瘤)在NOD SCID SCID γc*(NSG)小鼠中证明所述抗体的体内治疗活性。在两个白血病异种移植物模型中，接受所述抗体和T细胞的小鼠也显示更长的存活时间和延迟的肢体瘫痪。还提供了使用本文所述的双特异性抗体刺激初次T细胞应答和二次T细胞应答的方法，所述初次T细胞应答包括刺激针对第一肿瘤抗原的细胞毒性T细胞，所述二次T细胞应答包括刺激针对第一肿瘤抗原和/或针对第二肿瘤抗原的效应T细胞和/或记忆T细胞。

主权项

一种重组抗体，所述抗体包含：(i)第一抗原结合部分，所述第一抗原结合部分包含：(A)包含含有表1‑6中所示的氨基酸序列的HC‑CDR1、HC‑CDR2和HC‑CDR3的重链(HC)可变区；和包含含有表1‑6中所示的氨基酸序列的LC‑CDR1、LC‑CDR2和LC‑CDR3的轻链(LC)可变区；(B)包含表1‑6中所示的第一氨基酸序列和第二氨基酸序列的VH和VL；或(C)包含表1‑6中所示的氨基酸序列的scFv；和(ii)第二抗原结合部分，其包含表7中所示的氨基酸序列。