[发明专利]用于大规模生产1‑[(2‑溴苯基)磺酰基]‑5‑甲氧基‑3‑[(4‑甲基‑1‑哌嗪基)甲基]‑1H‑吲哚二甲磺酸盐一水合物的方法

摘要

适用于大规模制备1‑[(2‑溴苯基)磺酰基]‑5‑甲氧基‑3‑[(4‑甲基‑1‑哌嗪基)甲基]‑1H‑吲哚二甲磺酸盐一水合物的方法，该化合物是选择性5‑HT6受体拮抗剂，旨在用于阿尔茨海默病以及其他记忆和认知障碍(例如注意缺陷多动障碍、帕金森病和精神分裂症)的对症治疗。

主权项

适用于大规模生产式(I)的1‑[(2‑溴苯基)磺酰基]‑5‑甲氧基‑3‑[(4‑甲基‑1‑哌嗪基)甲基]‑1H‑吲哚二甲磺酸盐一水合物的方法，其包括：步骤(i)：在15℃至35℃的温度下，在乙酸和式2的含水甲醛的存在下使式1的1‑甲基哌嗪反应1.5小时至2.5小时的时间以获得曼尼希加合物；步骤(ii)：在15℃至40℃的温度下，在甲醇的存在下使所述曼尼希加合物与式3的5‑甲氧基吲哚反应2.5小时至3.5小时的时间以获得式4的5‑甲氧基‑3‑[(4‑甲基‑1‑哌嗪基)甲基]‑1H‑吲哚；步骤(iii)：通过将溶液加热到85℃至95℃保持1小时的时间，然后将溶液冷却到10℃至15℃保持3小时的时间，使式4的5‑甲氧基‑3‑[(4‑甲基‑1‑哌嗪基)甲基]‑1H‑吲哚在甲苯中结晶；步骤(iv)：通过将溶液加热到95℃至105℃保持2小时的时间，然后将溶液冷却到10℃至15℃保持3小时的时间，使式4的5‑甲氧基‑3‑[(4‑甲基‑1‑哌嗪基)甲基]‑1H‑吲哚在甲苯中重结晶；步骤(v)：在20℃至40℃的温度下，在四氢呋喃和氢氧化钾的存在下使以上获得的式4的结晶5‑甲氧基‑3‑[(4‑甲基‑1‑哌嗪基)甲基]‑1H‑吲哚与式5的2‑溴苯磺酰氯反应3.5小时至4.5小时的时间，以获得式6的1‑[(2‑溴苯基)磺酰基]‑5‑甲氧基‑3‑[(4‑甲基‑1‑哌嗪基)甲基]‑1H‑吲哚；步骤(vi)：在15℃至35℃的温度下，在乙醇和甲磺酸的存在下使式6的1‑[(2‑溴苯基)磺酰基]‑5‑甲氧基‑3‑[(4‑甲基‑1‑哌嗪基)甲基]‑1H‑吲哚转化18小时至24小时的时间，以获得式7的1‑[(2‑溴苯基)磺酰基]‑5‑甲氧基‑3‑[(4‑甲基‑1‑哌嗪基)甲基]‑1H‑吲哚二甲磺酸盐；步骤(vii)：在75℃至85℃的温度下，在含水乙醇和碳浆的存在下使式7的1‑[(2‑溴苯基)磺酰基]‑5‑甲氧基‑3‑[(4‑甲基‑1‑哌嗪基)甲基]‑1H‑吲哚二甲磺酸盐转化0.5小时至1.5小时的时间，以获得式(I)的1‑[(2‑溴苯基)磺酰基]‑5‑甲氧基‑3‑[(4‑甲基‑1‑哌嗪基)甲基]‑1H‑吲哚二甲磺酸盐一水合物。