[发明专利]用于治疗呼吸病的二苯甲基衍生物

摘要

本发明涉及同时为磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂和毒蕈碱M3受体拮抗剂的具有二苯甲基结构式(I)的新化合物、制备这样的化合物的方法、包含它们的组合物及其治疗用途。

主权项

通式(I)的化合物、其吡啶环上的N‑氧化物、氘代衍生物以及药学上可接受的盐或溶剂合物其中R₁各自是氢或选自：卤素、(C₁‑C₄)烷基、(C₁‑C₄)烷氧基、(C₁‑C₄)卤代烷基、羟基、‑SO₂NR₆R₇、‑CN、‑NR₈SO₂R₉、‑NR₆R₇、‑CONR₆R₇和‑NR₈COR₉，且其中所述(C₁‑C₄)烷基任选地被选自(C₃‑C₇)环烷基、羟基和‑NR₆R₇的一个或多个基团取代，且其中所述(C₁‑C₄)烷氧基任选地被一个或多个卤素或基团(C₃‑C₇)环烷基取代，其中R₆是氢或(C₁‑C₆)烷基；R₇是氢或(C₁‑C₆)烷基；R₈是氢或(C₁‑C₆)烷基；R₉是氢或(C₁‑C₆)烷基；n是1‑3的整数；R₂各自是氢或选自：卤素、(C₁‑C₄)烷基、(C₁‑C₄)烷氧基、(C₁‑C₄)卤代烷基、羟基、‑SO₂NR₁₀R₁₁、‑CN和‑NR₁₂SO₂R₁₃，且其中所述(C₁‑C₄)烷基和所述(C₁‑C₄)烷氧基任选地被一个基团(C₃‑C₇)环烷基取代，其中R₁₀是氢或(C₁‑C₆)烷基；R₁₁是氢或(C₁‑C₆)烷基；R₁₂是氢或(C₁‑C₆)烷基；R₁₃是氢或(C₁‑C₆)烷基；m是1‑3的整数；R₃和R₄相同或不同且独立地选自：H；‑(C₃‑C₇)环烷基羰基；(C₁‑C₆)烷基，其任选地被一个或多个选自(C₃‑C₇)环烷基或(C₅‑C₇)环烯基的取代基取代；(C₁‑C₆)卤代烷基；(C₃‑C₇)环烷基；(C₅‑C₇)环烯基；(C₂‑C₆)烯基；和(C₂‑C₆)炔基；或R₃和R₄与居间连接的原子一起形成式(r)的2,2‑二氟‑1,3‑二氧戊环环，其与带有基团–OR₃和–OR₄的苯基部分稠合，其中星号表示与该苯环共有的碳原子：R₅各自选自：CN、NO₂、CF₃和卤原子；k为0或1－3的整数；L₁选自：价键；‑(CH2)_p‑；[3]‑(CH₂)_p‑O‑[4]；[3]‑(CH₂)_p‑NR₁₀‑(CH₂)_t‑[4]；[3]‑(CH₂)_p‑OC(O)‑[4]；[3]‑(CH₂)_p‑NR₁₀C(O)‑[4]；[3]‑(CH₂)_p‑NR₁₀S(O₂)‑[4]；和[3]‑(CH₂)_p‑S(O₂)‑N(R₁₀)‑[4]，其中[3]和[4]分别表示基团L₁连接至羰基基团和环W的点，且其中R₁₀如上所述；p为1－4的整数；且t为1－4的整数；W是选自亚芳基、(C₅‑C₆)亚杂芳基和饱和单环(C₃‑C₇)亚杂环烷基的二价基团；L₂是价键或选自‑C(O)‑、‑S‑、‑S(O)‑、‑S(O)₂‑和‑(CH₂)_q‑的基团，其中q是1或2；L₃不存在或选自邻‑、间‑、对‑亚苯基和二价(C₅‑C₆)亚杂芳基；L₄是选自‑(CH2)_r‑、[1]‑(CH₂)_r‑O‑[2]、[1]‑OC(O)‑[2]和[1]‑C(O)O‑[2]的基团，其中r是1或2，且[1]和[2]分别表示基团L₄连接至基团L₂和所述苯环的点；Z选自NH、CH₂和O；A是包含氮的基团，其可以选自：‑基团(a)，其为–(CH₂)_s‑NR₁₆R₁₇，其中s为1－4的整数，且R₁₆和R₁₇独立地是氢或(C₁‑C₄)烷基；和‑基团(b)，其为饱和单环、双环或三环杂环环系，它们任选地被一个或两个基团R₁₈取代，所述基团R₁₈在每次出现时独立地选自(C₁‑C₄)烷基和苄基。