[发明专利]RORγt 的喹啉基调节剂

摘要

本发明包括式(I)的化合物。其中：R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸和R⁹的定义参见说明书。本发明也包括一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是类风湿性关节炎或牛皮癣。本发明还包括一种通过施用治疗有效量的至少一种权利要求1所述的化合物来调节哺乳动物体内的RORγt活性的方法。

主权项

一种式I的化合物及其药学上可接受的盐，其中：R¹为吖丁啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、N‑氧化吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、喹唑啉基、噌啉基、苯并噻唑基、吲唑基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、呋喃基、苯基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、噻二唑基、噁二唑基或喹啉基；其中所述吖丁啶基、吡啶基、N‑氧化吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、喹唑啉基、噌啉基、苯并噻唑基、吲唑基、咪唑基、苯基、噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基和吡唑基任选地被C(O)C_(1‑4)烷基、C(O)NH₂、C(O)NHC_(1‑2)烷基、C(O)N(C_(1‑2)烷基)₂、NHC(O)C_(1‑4)烷基、NHSO₂C_(1‑4)烷基、C_(1‑4)烷基、CF₃、CH₂CF₃、Cl、F、‑CN、OC_(1‑4)烷基、N(C_(1‑4)烷基)₂、‑(CH₂)₃OCH₃、SC_(1‑4)烷基、OH、CO₂H、CO₂C_(1‑4)烷基、C(O)CF₃、SO₂CF₃、OCF₃、OCHF₂、SO₂CH₃、SO₂NH₂、SO₂NHC_(1‑2)烷基、SO₂N(C_(1‑2)烷基)₂、C(O)NHSO₂CH₃或OCH₂OCH₃取代；并且任选地被至多两个独立地选自下列的附加取代基取代：Cl、C_(1‑2)烷基、SCH₃、OC_(1‑2)烷基、CF₃、‑CN和F；并且其中所述三唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基和噻唑基任选地被至多两个独立地选自下列的取代基取代：SO₂CH₃、SO₂NH₂、C(O)NH₂、‑CN、OC_(1‑2)烷基、(CH₂)_(2‑3)OCH₃、SCH₃、CF₃、F、Cl和C_(1‑2)烷基；并且所述噻二唑基和噁二唑基任选地被C_(1‑2)烷基取代；并且所述吡啶基、N‑氧化吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基任选地被至多三个独立地选自下列的附加取代基取代：C(O)NHC_(1‑2)烷基、C(O)N(C_(1‑2)烷基)₂、NHC(O)C_(1‑4)烷基、NHSO₂C_(1‑4)烷基、C(O)CF₃、SO₂CF₃、SO₂NHC_(1‑2)烷基、SO₂N(C_(1‑2)烷基)₂、C(O)NHSO₂CH₃、SO₂CH₃、SO₂NH₂、C(O)NH₂、‑CN、OC_(1‑4)烷基、(CH₂)_(2‑3)OCH₃、SC_(1‑4)烷基、CF₃、F、Cl和C_(1‑4)烷基；R²为H、C_(1‑6)烷基、－C≡CH、三唑基、吡啶基、N‑氧化吡啶基、吡唑基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、吖丁啶‑3‑基、N‑乙酰基‑吖丁啶‑3‑基、N‑甲基磺酰基‑吖丁啶‑3‑基、N‑Boc‑吖丁啶‑3‑基、N‑甲基‑吖丁啶‑3‑基、N‑乙酰胺基‑吖丁啶‑3‑基、N‑乙酰基哌啶基、1‑H‑哌啶基、N‑Boc‑哌啶基、N‑C_(1‑3)烷基‑哌啶基、N‑甲基磺酰基‑哌啶基、噻唑基、哒嗪基、吡嗪基、1‑(3‑甲氧基丙基)‑咪唑基、噻二唑基、噁二唑基或咪唑基；其中所述咪唑基任选地被至多三个独立地选自下列的附加取代基取代：C_(1‑2)烷基、SCH₃、OC_(1‑2)烷基、CF₃、‑CN、F和Cl；并且所述吡啶基、N‑氧化吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基任选地被至多三个独立地选自下列的附加取代基取代：SO₂CH₃、SO₂NH₂、C(O)NH₂、‑CN、OC_(1‑2)烷基、(CH₂)_(2‑3)OCH₃、SCH₃、CF₃、F、Cl和C_(1‑2)烷基；并且所述三唑基、噻唑基、噁唑基和异噁唑基任选地被至多两个独立地选自下列的取代基取代：SO₂CH₃、SO₂NH₂、C(O)NH₂、‑CN、OC_(1‑2)烷基、(CH₂)_(2‑3)OCH₃、SCH₃、CF₃、F、Cl和C_(1‑2)烷基；并且所述噻二唑基和噁二唑基任选地被C_(1‑2)烷基取代；并且所述吡唑基任选地被至多三个CH₃基团取代；R³为H、OH、OCH₃或NH₂；R⁴为H或F；R⁵为H、Cl、‑CN、CF₃、SC_(1‑4)烷基、OC_(1‑4)烷基、OH、C_(1‑4)烷基、N(CH₃)OCH₃、NH(C_(1‑4)烷基)、N(C_(1‑4)烷基)₂、4‑羟基‑哌啶基、吖丁啶‑1‑基或呋喃‑2‑基；前提条件是，如果R⁷为OCH₃，则R⁵不为H；R⁶为C_(1‑4)烷基‑Q、OC_(1‑4)烷基‑Q、NA³A⁴、NHC_(1‑4)烷基Q、NHCOC_(1‑4)烷基Q、C(O)NA³A⁴、C(O)OC_(1‑4)烷基、O‑四氢吡喃基、O‑(N‑甲基)‑哌啶基、O‑C_(3‑6)环烷基、O‑(N‑甲基)‑吡咯烷基、O‑(N‑甲基)‑吖丁啶基、O‑(N‑甲基)‑吖丙啶基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、环戊基、四氢呋喃基、环己基、1‑甲基‑1,2,3,6‑四氢吡啶‑4‑基、哌啶基或四氢吡喃基；其中所述环丙基、环丁基、环戊基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基和环己基任选地被F、C(O)C_(1‑3)烷基、CO₂C(CH₃)₃和C_(1‑4)烷基，以及至多一个附加氟原子取代；前提条件是，R⁶不为CH₂‑苯基、CH₂‑吡啶基、CH₂‑嘧啶基、CH₂‑吡嗪基，也不为CH₂‑哒嗪基；Q为H、CF₃、OH、SO₂CH₃、‑CN、NA³A⁴、CO₂C_(1‑4)烷基、OC_(1‑4)烷基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、环戊基、四氢呋喃基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、吡咯烷基、环己基、哌啶基、四氢吡喃基、1,1‑二氧代‑四氢噻喃‑4‑基、四氢噻喃‑4‑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；其中所述环丙基、环丁基、环戊基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基和环己基任选地被F、C(O)C_(1‑3)烷基、CO₂C(CH₃)₃和C_(1‑4)烷基，以及至多一个附加氟原子取代；并且所述吡唑基、异噁唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基和噻唑基均任选地被一个或两个CH₃基团取代；并且所述氧杂环丁烷基任选地被CH₃取代；其中A³为H或C_(1‑4)烷基；A⁴为H、C_(1‑4)烷基、CH₂‑环丙基、环丙基、C_(1‑3)烷基CF₃、CH₂CH₂OCH₂CF₃、C(O)C_(1‑2)烷基CF₃、或C_(0‑1)烷基‑三氟甲基‑环己基，或者A³和A⁴可与它们连接的氮一起形成选自下列的环：其中q_b为H、F、CF₃、SO₂CH₃、OC_(1‑4)烷基、吡唑‑1‑基、3‑三氟甲基‑吡唑‑1‑基、咪唑‑1‑基或三唑基；q_c为H、F、CF₃、OC_(1‑4)烷基或OH；q_d为H、CH₂CF₃、C_(1‑4)烷基、C(O)C_(1‑4)烷基、苯基、CO₂C(CH₃)₃、SO₂C_(1‑4)烷基、CH₂CH₂CF₃、CH₂‑环丙基、CH₂‑苯基或C_(3‑6)环烷基；前提条件是，如果R⁶为OCH₂‑Q，则Q可不为OH，也不为NA³A⁴；R⁷为H、Cl、‑CN、C_(1‑4)烷基、环丙基、环丁基、OC_(1‑4)烷基CF₃、OCF₃、OCHF₂、OCH₂CH₂OC_(1‑4)烷基、CF₃、SCH₃、C_(1‑4)烷基NA¹A²、CH₂OC_(2‑3)烷基NA¹A²、NA¹A²、C(O)NA¹A²、CH₂NHC_(2‑3)烷基NA¹A²、CH₂N(CH₃)C_(2‑3)烷基NA¹A²、NHC_(2‑3)烷基NA¹A²、N(CH₃)C_(2‑4)烷基NA¹A²、OC_(2‑4)烷基NA¹A²、OC_(1‑4)烷基、OCH₂‑(1‑甲基)‑咪唑‑2‑基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吲唑基、苯基或其中所述苯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基和吲唑基任选地被至多三个独立地选自下列的取代基取代：F、Cl、CH₃、CF₃和OCH₃；A¹为H或C_(1‑4)烷基；A²为H、C_(1‑4)烷基、C_(1‑4)烷基OC_(1‑4)烷基、C_(1‑4)烷基OH、C(O)C_(1‑4)烷基或OC_(1‑4)烷基；或者A¹和A²可与它们连接的氮一起形成选自下列的环：R_a为H、OC_(1‑4)烷基、CH₂OH、NH(CH₃)、N(CH₃)₂、NH₂、CH₃、F、CF₃、SO₂CH₃或OH；R_b为H、CO₂C(CH₃)₃、C_(1‑4)烷基、C(O)C_(1‑4)烷基、SO₂C_(1‑4)烷基、CH₂CH₂CF₃、CH₂CF₃、CH₂‑环丙基、苯基、CH₂‑苯基或C_(3‑6)环烷基；R⁸为H、C_(1‑3)烷基、OC_(1‑3)烷基、CF₃、NH₂、NHCH₃、‑CN或F；R⁹为H或F。