[发明专利]葡糖神经酰胺合酶抑制剂

摘要

本申请涉及葡糖神经酰胺合酶(GCS)抑制剂，其可单独或与酶代替疗法联合用于治疗代谢病例如溶酶体贮积病。

主权项

用于治疗患有法布里病或面临患有法布里病的风险的受试者的心脏中的神经酰胺三己糖苷(GL‑3)蓄积的方法，其中所述方法包括对所述受试者给予有效量的由以下结构式表示的化合物或其药用盐或前药：其中：n为1、2或3；m为0或1；p为0或1；t为0、1或2；y为1或2；z为0、1或2；E为S、O、NH、NOH、NNO₂、NCN、NR、NOR或NSO₂R；当m为1时，X¹为CR¹，或当m为0时，X¹为N；X²为O、‑NH、‑CH₂‑、SO₂、NH‑SO₂、CH(C₁‑C₆)烷基或‑NR²；X³为O、‑NH、‑CH₂‑、CO、‑CH(C₁‑C₆)烷基、SO₂NH、‑CO‑NH‑或‑NR³；X⁴为CR⁴R⁵、CH₂CR⁴R⁵或CH₂‑(C₁‑C₆)烷基‑CR⁴R⁵；X⁵为直接键、O、S、SO₂、CR⁴R⁵、(C₁‑C₆)烷基、(C₁‑C₆)烷基氧基、(C₁‑C₆)烯基、(C₁‑C₆)烯基氧基；R为(C₆‑C₁₂)芳基、(C₂‑C₉)杂芳基、(C₁‑C₆)烷基、(C₂‑C₉)杂芳基(C₁‑C₆)烷基；R¹为H、CN、(C₁‑C₆)烷基羰基或(C₁‑C₆)烷基；R²和R³各自独立为‑H；(C₁‑C₆)烷基，其任选被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、(C₁‑C₆)烷基、(C₆‑C₁₂)芳基、(C₂‑C₉)杂芳基、(C₁‑C₆)烷基(C₆‑C₁₂)芳基、卤代(C₆‑C₁₂)芳基和卤代(C₂‑C₉)杂芳基，或任选当X²为‑NR²且X³为‑NR³时，R²和R³可与它们所连接的氮原子一起形成非芳族杂环，其任选被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、(C₁‑C₆)烷基、(C₆‑C₁₂)芳基、(C₂‑C₉)杂芳基、(C₁‑C₆)烷基(C₆‑C₁₂)芳基、卤代(C₆‑C₁₂)芳基和卤代(C₂‑C₉)杂芳基；R⁴和R⁵独立选自H、(C₁‑C₆)烷基或与它们所连接的碳一起形成螺(C₃‑C₁₀)环烷基环或螺(C₃‑C₁₀)环烷氧基环；R⁶为‑H、卤素、‑CN、(C₆‑C₁₂)芳基、(C₆‑C₁₂)芳基氧基、(C₁‑C₆)烷基氧基；(C₁‑C₆)烷基，其任选被一至四个卤素或(C₁‑C₆)烷基取代；A¹为(C₂‑C₆)炔基、(C₃‑C₁₀)环烷基、(C₆‑C₁₂)芳基、(C₂‑C₉)杂芳基、(C₂‑C₉)杂环烷基或苯并(C₂‑C₉)杂环烷基，其任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、任选被一个至三个卤素取代的(C₁‑C₆)烷基、(C₁‑C₆)烯基、氨基、(C₁‑C₆)烷基氨基、(C₁‑C₆)二烷基氨基、(C₁‑C₆)烷氧基、硝基、CN、‑OH、任选被一个至三个卤素取代的(C₁‑C₆)烷基氧基、(C₁‑C₆)烷氧基羰基和(C₁‑C₆)烷基羰基；A²为H、(C₃‑C₁₀)环烷基、(C₆‑C₁₂)芳基、(C₂‑C₉)杂芳基、(C₂‑C₉)杂环烷基或苯并(C₂‑C₉)杂环烷基，其任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、任选被一个至三个卤素取代的(C₁‑C₆)烷基、(C₁‑C₆)烯基、氨基、(C₁‑C₆)烷基氨基、(C₁‑C₆)二烷基氨基、(C₁‑C₆)烷氧基、O(C₃‑C₆环烷基)、(C₃‑C₆)环烷氧基、硝基、CN、OH、任选被一个至三个卤素取代的(C₁‑C₆)烷基氧基、(C₃‑C₆)环烷基、(C₁‑C₆)烷氧基羰基、(C₁‑C₆)烷基羰基、(C₁‑C₆)卤代烷基；条件是n+t+y+z的和不大于6；条件是当p为0时，X²为NH‑SO₂且X³为NH；条件是当n为1、t为0、y为1、z为1、X²为NH、E为O、X³为NH、A²为H且X⁵为直接键时，A¹不为未取代的苯基、卤代苯基或异丙烯基苯基；条件是当n为1、t为0、y为1、z为1、X²为O、E为O、X³为NH、A¹为(C₆‑C₁₂)芳基且X⁵为直接键、A²为H且R⁴为H时，R⁵不为环己基；且条件是当n为1、t为0、y为1、z为1、X²为NH、E为O、X³为CH₂、R⁴和R⁵都为氢、A²为H且X⁵为直接键时，A¹不为未取代的苯基。