[发明专利]葡萄糖转运抑制剂

摘要

本发明涉及选择性抑制葡萄糖转运体1(GLUT1)的化合物、制备所述化合物的方法、含有所述化合物的药物组合物和联用药、所述化合物用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的用途，以及用于制备所述化合物的中间体化合物。

主权项

通式(I)的化合物∶(I)其中∶R¹代表C₁‑C₃‑烷基‑、卤代‑C₁‑C₃‑烷基‑、氰基‑、‑C(=O)O‑R¹⁰或‑C(=O)N(R^10a)R^10b基团；R²代表C₁‑C₃‑烷基‑、卤代‑C₁‑C₃‑烷基‑、氰基‑、‑C(=O)O‑R¹⁰或‑C(=O)N(R^10a)R^10b基团；R³代表选自下列的基团∶芳基‑、杂芳基‑、C₅‑C₆‑环烷基‑和5至6元杂环烷基‑；其中，所述5至6元杂环烷基‑任选是苯并稠合基团；其中，所述芳基‑、杂芳基‑、C₅‑C₆‑环烷基‑和5至6元杂环烷基‑任选被相同或不同的‑(L²)_p‑R⁷取代一或多次；其中，两个‑(L²)_p‑R⁷基团，如果彼此存在于芳基‑或杂芳基‑基团上的邻位，它们任选形成选自下列的桥∶*‑C₃‑C₈‑亚烷基‑*、*‑O(CH₂)₂O‑*、*‑O(CH₂)O‑*、*‑O(CF₂)O‑*、*‑CH₂C(R^10a)(R^10b)O‑*、*‑C(=O)N(R^10a)CH₂‑*、*‑N(R^10a)C(=O)CH₂O‑*、*‑NHC(=O)NH‑*；其中，每个*代表与所述芳基‑或杂芳基‑的连接点；R^4a代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶氰基‑、羟基‑、C₁‑C₃‑烷基‑、卤代‑C₁‑C₃‑烷基‑、C₁‑C₃‑烷氧基‑、卤代‑C₁‑C₃‑烷氧基‑、C₃‑C₇‑环烷基‑、4至7元杂环烷基‑、‑C(=O)‑OR¹⁰、‑C(=O)N(R^10a)R^10b、‑C(=O)‑N(R^10a)‑S(=O)₂‑R¹⁰、‑SR¹⁰、‑S(=O)‑R¹⁰、‑S(=NR¹¹)‑R¹⁰、‑S(=O)₂‑R¹⁰、‑S(=O)₂‑N(R^10a)R^10b、‑S(=O)(=NR¹¹)‑R¹⁰、‑N(R^10a)R^10b；R^4b代表氢原子或选自下列的基团∶C₁‑C₃‑烷氧基‑、C₁‑C₃‑烷基‑、氰基‑；或R^4a和R^4b一起形成‑C₃‑C₅‑亚烷基‑基团；R^5a、R^5b、R^5c、R^5d彼此独立地代表氢原子、卤素原子或选自下列的基团∶氰基‑、‑NO₂、C₁‑C₃‑烷基‑、卤代‑C₁‑C₃‑烷基‑、C₁‑C₃‑烷氧基‑、卤代‑C₁‑C₃‑烷氧基‑、苯基‑、杂芳基‑、‑C(=O)R¹⁰、‑C(=O)N(H)R¹⁰、‑C(=O)N(R^10a)R^10b、‑C(=O)O‑R¹⁰、‑N(R^10a)R^10b、‑N(H)C(=O)R¹⁰、‑N(R^10a)C(=O)R^10b、‑N(H)C(=O)N(R^10a)R^10b、‑N(R^10a)C(=O)N(R^10b)R^10c、‑N(R^10a)C(=O)C(=O)N(R^10b)R^10c、‑N(H)C(=O)OR¹⁰、‑N(R^10a)C(=O)OR^10b、‑N(H)S(=O)₂R¹⁰、‑N(R^10a)S(=O)₂R^10b、‑OR¹⁰、‑O(C=O)R¹⁰、‑O(C=O)N(R^10a)R^10b、‑O(C=O)OR¹⁰、‑SR¹⁰、‑S(=O)R¹⁰、‑S(=O)₂R¹⁰、‑S(=O)₂N(H)R¹⁰、‑S(=O)₂N(R^10a)R^10b或‑S(=O)(=NR^10a)R^10b，所述苯基‑或杂芳基‑任选被相同或不同的选自下列的基团取代一或多次∶卤素‑、氰基‑、C₁‑C₃‑烷基‑、卤代‑C₁‑C₃‑烷基‑、C₁‑C₃‑烷氧基‑；R⁶代表氢原子或选自下列的基团∶C₁‑C₃‑烷基‑、C₁‑C₃‑烷氧基‑(L²)‑、羟基‑C₁‑C₃‑烷基‑、芳基‑(L²)‑、杂芳基‑(L²)‑；R⁷代表选自下列的基团∶氧代、C₁‑C₆‑烷基‑、C₃‑C₇‑环烷基‑、4至7元杂环烷基‑、卤代‑C₁‑C₄‑烷基‑、羟基‑C₁‑C₄‑烷基‑、氰基‑C₁‑C₄‑烷基‑、C₂‑C₄‑烯基‑、C₂‑C₄‑炔基‑、C₁‑C₄‑烷氧基‑、卤代‑C₁‑C₄‑烷氧基‑、‑OH、‑CN、卤素‑、‑C(=O)R⁸、‑C(=O)‑O‑R⁸、‑C(=O)N(R^8a)R^8b、‑N(R^10a)R^10b、‑S(=O)₂R⁸、‑S(=O)(=NR¹¹)‑R¹⁰、苯基‑、5至6元杂芳基‑；R⁸代表氢原子或C₁‑C₆‑烷基‑、卤代‑C₁‑C₃‑烷基‑、氰基‑C₁‑C₄‑烷基‑、C₁‑C₃‑烷氧基‑C₁‑C₃‑烷基‑、C₃‑C₇‑环烷基‑、苯基‑、5至6元杂芳基‑或苄基‑；R^8a、R^8b彼此独立地代表氢原子或C₁‑C₁₀‑烷基‑、C₃‑C₇‑环烷基‑、(C₃‑C₇‑环烷基)‑(L³)‑、C₃‑C₆‑烯基‑、C₃‑C₆‑炔基‑、4至10元杂环烷基‑、(4至10元杂环烷基)‑(L³)‑、苯基‑、杂芳基‑、苯基‑(L³)‑、(苯基)‑O‑(L³)‑、杂芳基‑(L³)‑或(芳基)‑(4至10元杂环烷基)‑；所述C₁‑C₁₀‑烷基‑、C₃‑C₇‑环烷基‑、(C₃‑C₇‑环烷基)‑(L³)‑、C₃‑C₆‑烯基‑、C₃‑C₆‑炔基‑、4至10元杂环烷基‑、(4至10元杂环烷基)‑(L³)‑、苯基‑、杂芳基‑、苯基‑(L³)‑、(苯基)‑O‑(L³)‑、杂芳基‑(L³)‑和(芳基)‑(4至10元杂环烷基)‑任选被相同或不同的R⁹取代一或多次；或R^8a和R^8b与它们相连接的氮原子一起代表4至10元杂环烷基‑，所述4至10元杂环烷基‑任选被相同或不同的R⁹取代一或多次；R⁹代表卤素原子或氧代、C₁‑C₃‑烷基‑、卤代‑C₁‑C₃‑烷基‑、羟基‑C₁‑C₃‑烷基‑、‑CN、‑C(=O)R¹⁰、‑C(=O)N(H)R¹⁰、‑C(=O)N(R^10a)R^10b、‑C(=O)O‑R¹⁰、‑N(R^10a)R^10b、‑NO₂、‑N(H)C(=O)R¹⁰、‑N(R^10a)C(=O)R^10b、‑N(H)C(=O)N(R^10a)R^10b、‑N(R^10a)C(=O)N(R^10b)R^10c、‑N(H)C(=O)OR¹⁰、‑N(R^10a)C(=O)OR^10b、‑N(H)S(=O)₂R¹⁰、‑N(R^10a)S(=O)₂R^10b、‑OR¹⁰、‑O(C=O)R¹⁰、‑O(C=O)N(R^10a)R^10b、‑O(C=O)OR¹⁰、‑SR¹⁰、‑S(=O)R¹⁰、‑S(=O)₂R¹⁰、‑S(=O)₂N(H)R¹⁰、‑S(=O)₂N(R^10a)R^10b、‑S(=O)(=NR^10a)R^10b或四唑基‑；或彼此存在于苯基‑或杂芳基环上的邻位的两个R⁹基团形成选自下列的桥∶*‑C₃‑C₅‑亚烷基‑*、*‑O(CH₂)₂O‑*、*‑O(CH₂)O‑*、*‑O(CF₂)O‑*、*‑CH₂C(R^10a)(R^10b)O‑*、*‑C(=O)N(R^10a)CH₂‑*、*‑N(R^10a)C(=O)CH₂O‑*、*‑NHC(=O)NH‑*；其中，每个*代表与所述苯基‑或杂芳基环的连接点；R¹⁰、R^10a、R^10b、R^10c彼此独立地代表氢原子或选自下列的基团∶C₁‑C₃‑烷基‑、卤代‑C₁‑C₃‑烷基‑、羟基‑C₁‑C₃‑烷基‑、C₁‑C₃‑烷氧基‑C₁‑C₃‑烷基‑、C₃‑C₇‑环烷基‑，所述C₁‑C₃‑烷基‑任选被‑N(R¹²)R^12a取代一次；或R^10a和R^10b与它们相连接的氮原子一起代表4至7元杂环烷基‑，所述4至7元杂环烷基‑任选被相同或不同的R¹³取代一或多次；R¹¹代表氢原子或氰基‑、C₁‑C₃‑烷基‑、‑C(=O)R¹⁰、‑C(=O)N(H)R¹⁰、‑C(=O)N(R^10a)R^10b或‑C(=O)O‑R¹⁰基团；R¹²、R^12a彼此独立地代表氢原子或C₁‑C₃‑烷基‑、或，R¹²、R^12a与它们相连接的氮原子一起代表4至7元杂环烷基‑；R¹³代表卤素原子或氰基、羟基、氧代、C₁‑C₃‑烷基‑、三氟甲基‑、‑C(=O)R¹⁰或‑C(=O)O‑R¹⁰基团；L¹代表选自下列的基团∶‑C₁‑C₄‑亚烷基‑、‑CH₂‑CH=CH‑、‑C(苯基)(H)‑、‑CH₂‑CH₂‑O‑、‑CH₂‑C(=O)‑N(H)‑、‑CH₂‑C(=O)‑N(R^10a)‑；L²代表选自下列的基团∶‑CH₂‑、‑CH₂‑CH₂‑、‑CH₂‑CH₂‑CH₂‑；L³代表‑C₁‑C₆‑亚烷基‑；p是整数0或1；或其互变异构体、立体异构体、N‑氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物。