[发明专利]一种奥美沙坦二聚体的合成方法

摘要

一种奥美沙坦二聚体的合成方法，包括：（Ⅰ）向4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯加入甲苯、滴加酰氯，反应后得氯化物；（2）向4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯加DMA、氢氧化钠，搅拌后加碳酸钾，再滴加步骤（1）所得溶液。5~50℃反应冷却后加水和乙酸乙酯萃取得油状物4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯二聚物；（3）所得油状物加乙腈、碳酸钾、N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑加热至回流反应，得固体；（4）向所得固体加甲醇、乙酸乙酯、盐酸，反应后调节pH值，浓缩乙酸乙酯层，蒸干后加入异戊酮重结晶即得。本发明效果是得到纯度较高的奥美沙坦二聚体，作为已知杂质用于奥美沙坦酯的质量分析，使分析更准确。

主权项

一种奥美沙坦二聚体的合成方法，包括以下步骤：（Ⅰ）向4‑（1‑羟基‑1‑甲基乙基）‑2‑丙基咪唑‑5‑羧酸乙酯加入甲苯、‑20～20℃滴加酰氯，‑20～20℃条件下反应1～8h，反应完成后滴加水，分层，浓缩甲苯层得氯化物；其中，甲苯、酰氯的加入量分别为4‑（1‑羟基‑1‑甲基乙基）‑2‑丙基咪唑‑5‑羧酸乙酯啶质量体积比的2～9和1～10，可选的酰氯包括二氯亚砜、乙酰氯和苯甲酰氯；（2）向4‑（1‑羟基‑1‑甲基乙基）‑2‑丙基咪唑‑5‑羧酸乙酯加入DMA、氢氧化钠，室温搅拌2～10h，加入碳酸钾，5~50℃滴加步骤（1）得到氯化物的DMA溶液，5~50℃反应2~20h，冷却后加入水和乙酸乙酯萃取分层，浓缩乙酸乙酯，得油状物4‑（1‑羟基‑1‑甲基乙基）‑2‑丙基咪唑‑5‑羧酸乙酯二聚物；其中，4‑（1‑羟基‑1‑甲基乙基）‑2‑丙基咪唑‑5‑羧酸乙酯、氢氧化钠和碳酸钾、加入量为与步骤1中所用的4‑（1‑羟基‑1‑甲基乙基）‑2‑丙基咪唑‑5‑羧酸乙酯质量比为0.1～2、0.1~4和1～3，DMA的加入量分别为4‑（1‑羟基‑1‑甲基乙基）‑2‑丙基咪唑‑5‑羧酸乙酯啶质量体积比为4～7；（3）向步骤（2）所得油状物加入乙腈、碳酸钾、N‑(三苯基甲基)‑5‑(4'‑溴甲基联苯‑2‑基)四氮唑加热至回流反应5～25h，蒸馏出一半的乙腈，降温析晶，过滤，加入水搅拌1h，过滤，烘干得固体；其中，碳酸钾、N‑(三苯基甲基)‑5‑(4'‑溴甲基联苯‑2‑基)四氮唑加入量分别为4‑（1‑羟基‑1‑甲基乙基）‑2‑丙基咪唑‑5‑羧酸乙酯啶质量比的0.1～9和1～10，乙腈加入量为4‑（1‑羟基‑1‑甲基乙基）‑2‑丙基咪唑‑5‑羧酸乙酯啶质量体积比的3~11；（4）将步骤（3所得固体加入甲醇、乙酸乙酯、盐酸，5~50℃反应1~5h，用氢氧化钠水溶液调节pH11~13搅拌反应2~10h，加盐酸调节pH3~4，分层，浓缩乙酸乙酯层，蒸干后加入异戊酮重结晶得类白色化合物形态的奥美沙坦二聚体。