[发明专利]一种三氮唑吡嗪的合成方法

摘要

一种3‑氨基‑1‑(3‑甲基‑5,6‑二氢‑8氢‑[1,2,4]三氮唑[4,3‑α]吡嗪‑7‑基)‑4‑(2,4,5‑三氟醚‑苯基)‑丁酮‑2‑酮的合成方法，包括(1)向3‑(2,4,5三氟苯基)‑2氨基‑丙酸甲酯加入甲苯、二碳酸二叔丁酯，三乙胺，得化合物；(2)向得到的化合物中加入DMA，氢氧化钠室温搅，反应完成滴加3‑甲基‑5,6，8‑三氢‑7溴甲基‑[1,2,4]三氮唑[4,3‑α]吡嗪的DMA溶液，(3)向所得溶液中加入甲苯和L‑二对甲基苯甲酰酒石酸，结晶，加入甲苯盐酸调节pH值，萃取分层，浓缩后加入乙醇重结晶得本发明产品。本发明的积极效果是得到了纯度较高的西格列汀异构体。作为已知杂质用于西格列汀的质量分析，使分析方法更加准确。制备条件温和，合成步骤简单，样品纯度较高。

主权项

一种3‑氨基‑1‑(3‑甲基‑5,6‑二氢‑8氢‑[1,2,4]三氮唑[4,3‑α]吡嗪‑7‑基)‑4‑(2,4,5‑三氟醚‑苯基)‑丁酮‑2‑酮的合成方法，包括以下步骤：(1)向3‑(2,4,5三氟苯基)‑2氨基‑丙酸甲酯加入甲苯、二碳酸二叔丁酯，三乙胺10～110℃条件下反应1～8h，反应完成后用盐酸溶液调pH值4～5，分层，浓缩后得化合物；其中，二碳酸二叔丁酯，三乙胺的加入量分别为3‑(2,4,5三氟苯基)‑2氨基‑丙酸甲酯质量的2～9和1～10倍；(2)向步骤(1)得到的化合物中加入DMA，氢氧化钠室温搅拌1‑9h,反应完成滴加3‑甲基‑5,6，8‑三氢‑7溴甲基‑[1,2,4]三氮唑[4,3‑α]吡嗪的DMA溶液，‑20～80℃反应1～10h，过滤，用加盐酸调节pH值4～6，加入甲醇，40～80℃反应2‑10h，加入水和甲苯萃取分层，浓缩甲苯，加入乙醇重结晶；其中，二碳酸二叔丁酯、氢氧化钠、3‑甲基‑5,6,8‑三氢‑7‑溴甲基‑[1,2,4]三氮唑[4,3‑α]吡嗪的加入量与步骤1中所用的3‑(2,4,5‑三氟苯基)‑2‑氨基‑丙酸甲酯的质量比为1～3、0.5～5和0.6～5.5；(3)向步骤(2)所得化合物加入甲苯和L‑二对甲基苯甲酰酒石酸，加热至回流，缓慢降温析晶，过滤，再次用甲苯重结晶，加入甲苯盐酸调节pH4‑5，萃取分层，浓缩后加入乙醇重结晶得3‑氨基‑1‑(3‑甲基‑5,6‑二氢‑8氢‑[1,2,4]三氮唑[4,3‑α]吡嗪‑7‑基)‑4‑(2,4,5‑三氟醚‑苯基)‑丁酮‑2‑酮；其中，L‑二对甲基苯甲酰酒石酸的加入量与3‑(2,4,5‑三氟苯基)‑2‑氨基‑丙酸甲酯的质量比为1～5，甲苯的加入量与3‑(2,4,5‑三氟苯基)‑2‑氨基‑丙酸甲酯的质量体积比为1～9。