[发明专利]一种由肝素钠粗品生产依诺肝素钠的方法

摘要

本发明公开了一种由肝素钠粗品生产依诺肝素钠的方法。该方法以肝素钠粗品为原料，采用盐解工艺进行预处理，然后经氧化、离子交换树脂吸附、洗涤、洗脱，最后经超滤、冻干得肝素钠精品，肝素钠精品再经成盐、酯化、解聚、氧化、醇沉、冻干处理得到依诺肝素钠。本发明优点在于从源头和工艺来控制依诺肝素钠质量，生产周期短、生产能耗低、产品质量高，适合于大规模的工业化生产。

主权项

一种由肝素钠粗品生产依诺肝素钠的方法，其特征在于该方法包括以下步骤：1)肝素钠精品的制备：肝素钠粗品用纯化水溶解后加入氯化钠，同时调节pH值为8.5～9.0，进行盐解，盐解液离心，得肝素钠预处理液；所得肝素钠预处理液温度降至28～32℃，加入双氧水，然后加至强碱型阴离子交换树脂柱中吸附、洗涤、洗脱，收集肝素钠洗脱液，其中，在树脂吸附时同时氧化，在树脂纯化时同时脱色，一步完成除杂脱色；洗脱液调节pH值至5.5～6.0后经超滤、冻干得到肝素钠精品；其中所述纯化水，纯化水加入体积和肝素钠粗品重量的比为8～10ml/g；所述氯化钠加入量和纯化水用量体积的比为1/100～2/100g/ml；盐解温度为50℃～60℃，盐解时间为2～3小时；其中所述双氧水，加入量为肝素钠预处理液体积的1％～2％，为体积与体积比；其中所述强碱型阴离子交换树脂为OC1074或FPA‑98；其中所述吸附，吸附速度为每小时0.05～0.06倍树脂柱体积；所述洗涤，洗涤所用溶液为5.5％～6.0％的氯化钠溶液，洗涤速度为每小时0.5倍树脂柱体积；所述洗脱，洗脱所用溶液为12％的氯化钠溶液，洗脱速度为每小时0.05～0.06倍树脂柱体积；其中，所述洗涤，洗涤至吸光度A260nm≤0.20、A280nm≤0.20时，用12％氯化钠溶液洗脱，检测下柱液折光，当折光大于5.5时开始收集洗脱液；2)成盐：将肝素钠精品溶于纯化水制成肝素钠精品水溶液，将苄索氯铵溶于纯化水制成苄索氯铵水溶液，将两种溶液以1∶2～3∶4的体积比混合后在室温进行反应，反应结束后离心，洗涤沉淀物、干燥得肝素季铵盐；3)酯化：将肝素季铵盐用二氯甲烷溶解后加入氯化苄，在30～35℃下进行酯化，酯化结束后冷却至室温，加入甲醇，分离沉淀并用甲醇洗涤、干燥得肝素苄酯；4)解聚：肝素苄酯用水溶解，向溶液中加入氢氧化钠，在50～60℃下进行解聚反应，反应结束加入甲醇沉淀，分离沉淀得肝素解聚产物；5)氧化：肝素解聚产物用纯化水溶解，调节pH为8.5～10.0，加入双氧水进行氧化脱色；6)醇沉、冻干：将氧化脱色后的溶液用甲醇沉淀，分离沉淀，沉淀用纯化水溶解后冻干得依诺肝素钠。