[发明专利]一种氟康唑的制备方法

摘要

本发明公开了一种氟康唑的制备方法，属于药物化学和化学合成领域。反应流程如下采用廉价易得的环氧氯丙烷为原料，先与1,2,4‑三氮唑进行反应，然后用次氯酸钠氧化，最后与预制的2,4‑二氟苯基镁锂试剂进行反应制得氟康唑。本发明提出了一个全新的合成路线及工艺，各步反应易于操作，工艺简单，有效的避免了使用毒性大，环保压力大，价格昂贵的试剂，提高了反应总收率，有效降低了产品成本，更易于大规模生产。

主权项

一种氟康唑的制备方法，其特征在于，制备过程包括以下步骤：A：环氧氯丙烷先与1,2,4‑三氮唑进行反应，得到1,3‑二（1H‑1,2,4‑三氮唑‑1‑基）丙醇，然后用次氯酸盐氧化，得到1,3‑二（1H‑1,2,4‑三氮唑‑1‑基）丙酮；B：2,4‑二氟氯苯，金属镁和无水氯化锂制备得到2,4‑二氟苯基镁锂试剂；将2,4‑二氟苯基镁锂试剂加入1,3‑二（1H‑1,2,4‑三氮唑‑1‑基）丙酮，得到氟康唑；具体为：A：1,3‑二（1H‑1,2,4‑三氮唑‑1‑基）丙酮的制备在反应器中加入1,2,4‑三氮唑，碳酸盐，悬浮于有机溶剂一中，冰浴下缓慢滴加环氧氯丙烷，滴加完毕后，升至室温搅拌2–5 h，继续加热升温至40–80 ℃加热搅拌3–6 h，再降温至0–10 ℃，加入有机溶剂二和2,2,6,6‑四甲基哌啶‑氮‑氧化物，保持‑10–10 ℃滴加次氯酸盐水溶液；滴加完毕后，升至室温搅拌3–12 h，加入水，蒸馏回收有机溶剂二，过滤，滤饼依次用水打浆1次，乙醇打浆1次，过滤得到精品1,3‑二（1H‑1,2,4‑三氮唑‑1‑基）丙酮；B：氟康唑的制备2,4‑二氟氯苯，有机溶剂三，镁屑，无水氯化锂和单质碘，加热回流，引发反应后，保持内温40–60 ℃，3–12 h后镁屑完全反应，得到2,4‑二氟苯基镁锂试剂，待用；步骤A得到的精品1,3‑二（1H‑1,2,4‑三氮唑‑1‑基）丙酮，溶于有机溶剂三，搅拌均匀后，保持温度不超过40 ℃，滴加上述2,4‑二氟苯基镁锂试剂，滴加完毕后，室温搅拌2–12 h，反应结束，加入淬灭剂淬灭反应，分液，水相用有机溶剂三萃取2次，合并有机相，用干燥剂干燥，过滤，回收有机溶剂三，得到氟康唑粗品，用30%–50%的乙醇水溶液重结晶，烘干得到精品氟康唑。