[发明专利]一种油菜花粉碱A和刺山柑碱D及类似物的全合成方法

摘要

本发明提供一种具有延缓细胞衰老活性的天然产物‐油菜花粉碱A和刺山柑碱D的全合成方法。以果糖为起始原料，经过成对甲苯磺酸酯，吡咯取代，吡咯双羟甲基化，氧化，选择性脱保护，还原和酸催化分子内缩酮化，Barton‐McCombie脱氧反应以及脱除苄基的反应得到最终产物油菜花粉碱A和刺山柑碱D。本发明的全合成方法，采用廉价易得的原料，反应溶剂和试剂对环境污染小，收率高，合成的生物碱及类似物可以用于开发新型抗炎药抗衰老药。

主权项

一种油菜花粉碱A和刺山柑碱D的全合成方法，其特征包括如下步骤1)用离去基团对2,3；4,5‑双丙酮果糖裸露的羟基进行酯化得到化合物II，化合物II是2,3；4,5‑双丙酮果糖的1位对甲苯磺酸酯、咪唑磺酸酯或甲磺酸酯；2)碱性条件下，化合物II与吡咯进行亲核取代反应得到化合物III；溶剂为DMF或甲苯，碱性条件由NaH、KOH或NaOH提供，温度为100‑150℃；3)化合物III在甲醛溶液中，双羟甲基化得到化合物IV，温度为20‑120℃，溶剂为水、乙醇、甲醇的一种或混合溶剂，羟甲基化试剂为多聚甲醛或福尔马林溶液，碱为碳酸钾、碳酸钠或碳酸钙；4)化合物IV双羟基氧化得到双甲酰基化合物V；有机溶剂为丙酮、乙酸乙酯或DMSO，氧化剂为二氧化锰、铬的氧化物或高碘酸氧化物，温度为20‑50℃；5)化合物V经选择性脱保护，采用下述中的一种：A、选用质子酸，搭配溶剂为甲醇、乙醇中的一种或混合溶剂，温度为冰浴或室温，得到化合物VI；B、选用路易斯酸，搭配溶剂为甲醇、乙醇中的一种或混合溶剂，温度为冰浴或室温，得到化合物VI；C、选用DDQ，溶剂为乙腈和水，温度为20‑120℃，得到化合物VI；6)化合物VI用新戊二醇对醛基进行保护，得到化合物VII，反应溶剂为二氯甲烷，催化采用对甲苯磺酸、硫酸或盐酸，室温或者冰浴；7)对化合物VII的两个羟基进行苄基保护，溶剂为DMF、二氯甲烷，苄基化试剂为BnCl或BnBr，温度为20‑60℃，得到化合物VIII；8)化合物VIII在酸水作用下，脱除异丙亚基保护和新戊二醇保护得到化合物IX，在醋酸水溶液中回流或者采用三氟乙酸和水在常温下搅拌；9)化合物IX中一个醛基被还原成羟基得到化合物X，还原剂采用硼氢化钠、氢化铝锂或三乙酰氧基硼氢化钠，在甲醇、乙醇或四氢呋喃/水体系中；10)化合物X在酸作用下环合成XI和XIV，酸性试剂采用对甲苯磺酸、氨基磺酸、樟脑磺酸、盐酸或硫酸，溶剂为二氯甲烷；11)化合物XI或化合物XIV裸露的羟基通过Barton‑McCombie反应脱除，催化剂为咪唑，溶剂为四氢呋喃，与氢化钠，二硫化碳和碘甲烷反应成黄原酸酯，分离纯化得XII或XV，在二氧六环为溶剂，过氧化苯甲酰为自由基引发剂，三乙基硅烷作用下脱除黄原酸酯，得到化合物XIII或XVI；12)XIII或XVI在路易斯酸作用下脱除苄基，得到最终产物油菜花粉碱A或者刺山柑碱D；路易斯酸作为苄醚裂解试剂