[发明专利]一种β‑内酰胺化合物的制备方法

摘要

本发明一种β‑内酰胺化合物的制备方法，属于药物化学领域。该方法以阿莫西林三水合物和6‑氨基青霉素烷酸为原料，成功合成了β‑内酰胺化合物(2S,5R,6R)‑6‑((2S,5R,6R)‑6‑((R)‑2‑氨基‑2‑(4‑羟基苯基)乙酰氨基)‑3,3‑二甲基‑7‑氧代‑4硫杂‑1‑氮杂双环[3.2.0]庚烷‑2‑甲酰胺)‑3,3‑二甲基‑7‑氧代‑4‑硫杂‑1‑氮杂双环[3.2.0]庚烷‑2‑甲酸，该制备方法条件温和，制备方法简单，能实现大批量合成。

主权项

一种β‑内酰胺化合物的制备方法，其特征在于，该制备方法包括：步骤一：化合物III的合成将阿莫西林三水合物和氢氧化钠水溶液混合，得到混合溶液，然后向混合溶液中加入氯甲酸苄酯反应，再加入酸调至酸性，得到化合物III(2S,5R,6R)‑3,3‑二甲基‑6‑[(R)‑2‑(苄氧羰基氨基)‑2‑(4‑苄氧羰基氧苯基)乙酰胺基]‑7‑氧带‑4‑硫杂‑1‑氮杂双环[3.2.0]庚烷‑2‑甲酸；步骤二：化合物VII的合成将6‑氨基青霉素烷酸和三乙胺混合，得到混合溶液，然后向混合溶液中加入乙酰乙酸乙酯，得到油状化合物，将油状化合物溶于溶剂中，然后加入苄氯搅拌，得到化合物VII(2S,5R,6R)‑苄基6‑(((Z)丁烯酸乙酯‑2‑基)氨基)‑3,3‑二甲基‑7‑氧代‑4‑硫杂‑1‑氮杂双环[3.2.0]庚烷‑2‑甲酸酯；步骤三：化合物IV的合成将化合物VII溶于溶剂中，然后加入对甲苯磺酸一水合物搅拌，再加入乙醚，得到化合物IV(2S,5R,6R)‑2‑(苄氧羰基)‑3,3‑二甲基‑7‑氧代‑4‑硫杂‑1‑氮杂双环[3.2.0]庚烷‑6‑氨基对甲苯磺酸盐；步骤四：化合物II的合成将化合物III溶于有机溶剂中，加入有机胺，冰浴下加入缩合试剂六氟磷酸苯并三唑‑1‑基‑氧基三吡咯烷基磷，得到混合溶液Ⅰ；将化合物IV溶于溶剂中，加入有机胺，得到混合溶液Ⅱ；将混合溶液Ⅱ加入上述混合溶液Ⅰ中，得到化合物II(2S,5R,6R)‑苄基6‑((2S,5R,6R)‑6‑((R)‑2‑(苄氧羰基氨基)‑2‑(4‑(苄氧羰基氧苯基)乙酰氨基)‑3,3‑二甲基‑7‑氧代‑4‑硫杂‑1‑氮杂双环[3.2.0]庚烷‑2‑甲酰胺)‑3,3‑二甲基‑7‑氧代‑4‑硫杂‑1‑氮杂双环[3.2.0]庚烷‑2‑甲酸酯；步骤五：化合物I的合成将化合物II溶于溶剂中，然后加入钯催化剂，并通入氢气反应，得到化合物I(2S,5R,6R)‑6‑((2S,5R,6R)‑6‑((R)‑2‑氨基‑2‑(4‑羟基苯基)乙酰氨基)‑3,3‑二甲基‑7‑氧代‑4硫杂‑1‑氮杂双环[3.2.0]庚烷‑2‑甲酰胺)‑3,3‑二甲基‑7‑氧代‑4‑硫杂‑1‑氮杂双环[3.2.0]庚烷‑2‑甲酸。