[发明专利]用于治疗神经疾病的四氢苯并噻唑衍生物

摘要

本发明公开了一种用于治疗神经疾病的四氢苯并噻唑衍生物。具体地，本发明公开的化合物中包含下式I所示化合物(S)‑(‑)‑2‑氨基‑6‑(丙氨基)‑4,5,6,7‑四氢苯并噻唑或其药学可接受的盐，或者它们的溶剂合物。本发明化合物和组合物可以用来治疗神经系统疾病。

主权项

一种药物组合物，其中包含药用原料药，以及药学可接受的辅料；所述药学可接受的辅料包括选自下列的镁盐：碳酸镁、碳酸氢镁、硅酸镁、硬脂酸镁；所述药用原料药的活性成分为下式I所示化合物(S)‑(‑)‑2‑氨基‑6‑(丙氨基)‑4,5,6,7‑四氢苯并噻唑二盐酸盐一水合物即(S)‑(‑)普拉克索二盐酸盐一水合物：.2HCl.H2O   I，所述药物组合物中式I化合物与镁盐的重量比为1:0.1~10；该药用原料药中还包含作为杂质的以下式II化合物(R)‑(+)‑2‑氨基‑6‑(丙氨基)‑4,5,6,7‑四氢苯并噻唑即(R)‑(+)普拉克索：II；在可以使式I化合物与式II化合物之间的分离度大于3的HPLC色谱条件下，该药用原料药所得HPLC图谱中，所述式I化合物与式II化合物的色谱峰面积比在350~3000：1之间；其中，所述式I化合物与式II化合物的色谱峰面积比是照如下HPLC法测定的：(1)仪器与条件：高效液相色谱仪：岛津：LC‑10ATvp，SPD‑M10Avp，SCL‑10Avp，DGU‑12A；色谱柱：AD‑H型柱，规格4.6mm×250mm，5μm；流动相：正己烷‑无水乙醇‑二乙胺=80：20：0.1；流速：1.0ml/min；进样体积：20μl；检测波长：262nm；(2)操作步骤：分别称取(S)‑(‑)普拉克索二盐酸盐一水合物及其光学异构体(R)‑(+)普拉克索各5mg，置于25ml容量瓶中，加无水乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，过滤，作为混合样品溶液；另称取(S)‑(‑)普拉克索二盐酸盐一水合物5mg，置于25ml容量瓶中，加无水乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，过滤，作为(S)‑(‑)普拉克索定性对照溶液；另称取(R)‑(+)普拉克索5mg，置于25ml容量瓶中，加无水乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，过滤，作为(R)‑(+)普拉克索定性对照溶液；分别吸取各定性对照溶液和混合样品溶液20μl注入液相色谱仪，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图；使用各定性对照溶液的保留时间对混合样品溶液的色谱图中各色谱峰进行归属，即确定混合样品溶液色谱图中两个异构体的保留时间，并计算两个异构体峰之间的分离度；在以上色谱条件所得混合样品溶液的典型色谱图中，(R)‑(+)普拉克索先出峰，(S)‑(‑)普拉克索后出峰，计算二者的分离度；(3)样品测定：将所述药用原料药用无水乙醇溶解并制成200μg/ml的溶液，过滤，作为供试品溶液；吸取20μl供试品溶液，注入液相色谱仪，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图；记录(S)‑(‑)普拉克索和(R)‑(+)普拉克索二者的保留时间及峰面积；并计算式I化合物与式II化合物的色谱峰面积比。