[发明专利]2R‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷盐酸盐的制备方法有效
| 申请号： | 201510086391.8 | 申请日： | 2015-02-16 |
| 公开（公告）号： | CN104672121B | 公开（公告）日： | 2017-10-24 |
| 发明（设计）人： | 范朋高;饶卫军 | 申请（专利权）人： | 上海华默西医药科技有限公司 |
| 主分类号： | C07D207/08 | 分类号： | C07D207/08 |
| 代理公司： | 苏州创元专利商标事务所有限公司32103 | 代理人： | 李艳 |
| 地址： | 201318 上海市浦*** | 国省代码： | 上海;31 |
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| 摘要： | 本发明提供了一种2R‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷盐酸盐的制备方法，包括以下步骤(a)化合物(1)与N,O‑二甲基羟胺盐酸盐发生反应，得到化合物(2)；(b)在有机溶剂中，1,4‑二氟苯与正丁基锂在‑70～‑50℃反应1～3小时，再加入化合物(2)，并在‑70～‑50℃下反应得到化合物(3)；(c)化合物(3)与化合物(7)和Ti(OEt)4在有机溶剂中，回流下反应得到化合物(4)；(d)化合物(4)与硼氢化钠反应得到化合物(5)；(e)化合物(5)与碱反应得到化合物(6)；(f)化合物(6)在氯化氢的有机溶剂中反应，得到2R‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷盐酸盐。本发明的方法成本大大降低，且更加安全，收率也明显提高，具有良好的应用前景。该方法的反应路线如下 | ||
| 搜索关键词： | 苯基 吡咯烷 盐酸 制备 方法 | ||
【主权项】：
一种2R‑(2, 5‑二氟苯基)吡咯烷盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（a）化合物（1）与N, O‑二甲基羟胺盐酸盐在有机溶剂中，在碱的作用下在20~50℃下发生反应，得到化合物（2）；（b）1, 4‑二氟苯与正丁基锂在有机溶剂中在‑70~‑50℃反应1~3小时，再加入步骤（a）中得到的化合物（2），并在‑70~‑50℃下反应1~3小时后，再升温至20~50℃反应0.5~1.5小时，得到化合物（3），所述有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚或甲基四氢呋喃；（c）步骤（b）中得到的化合物（3）与化合物（7）和Ti(OEt)4 在有机溶剂中，回流下反应得到化合物（4）；（d）步骤（c）中得到的化合物（4）与硼氢化钠在有机溶剂中，在‑50~‑30℃下反应0.5~1.5小时，再升温至20~50℃反应1~2小时，得到化合物（5）；（e）步骤（d）中得到的化合物（5）与碱在有机溶剂中，在‑60~‑30℃反应时得到化合物（6），所述碱选自六甲基二硅烷重氮钠、六甲基二硅烷重氮锂或二异丙基胺基锂；（f）步骤（e）中得到的化合物（6）在氯化氢的有机溶剂中，在20~30℃下反应，得到2R‑(2, 5‑二氟苯基)吡咯烷盐酸盐；。
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