[发明专利]依托考昔的一种合成方法

摘要

依托考昔的一种合成方法，涉及非甾体抗炎药的合成技术领域，本发明利用相转移催化反应对非甾体抗炎药依托考昔的合成步骤进行了改进，从而使之成本大大降低，收率提高，安全性也有所提高。

主权项

依托考昔的一种合成方法，包括以下步骤：1）在四丁基溴化铵、水和甲苯存在下，将对氯苯甲醛与甲硫醇钠反应，取得对甲硫基苯甲醛；2）将对甲硫基苯甲醛与乙醇、硼氢化钠混合反应后，经乙酸乙酯萃取，取得对甲硫基苯甲醇；3）以盐酸对对甲硫基苯甲醇进行氯化，取得对甲硫基氯化苄；4）以氰化钠对对甲硫基氯化苄进行氰化，经乙酸乙酯萃取，取得对甲硫基氰化苄；5）将对甲硫基氰化苄和6‑甲基‑3‑吡啶甲酸甲酯溶于四氢呋喃回流后加入强碱继续反应，反应结束后去除溶剂，调节pH到5‑6，经过滤后用乙酸乙酯重结晶，取得2‑（4‑甲硫基苯基）‑3‑（6‑甲基吡啶）‑3‑基‑3‑氧代丙腈；6）将2‑（4‑甲硫基苯基）‑3‑（6‑甲基吡啶）‑3‑基‑3‑氧代丙腈溶于浓盐酸和冰醋酸混合溶液中，加热回流至反应结束，经中和至中性后，以二氯甲烷萃取，将有机相干燥，取得3‑对甲硫基苯乙酰基‑6‑甲基吡啶；7）将以过氧化氢对3‑对甲硫基苯乙酰基‑6‑甲基吡啶进行氧化，取得3‑对甲磺酰基苯乙酰基‑6‑甲基吡啶；8）将氯乙酰氯与DMF混合，升温至回流后滴加三氯氧磷，在70℃条件下反应至结束，将反应液与氢氧化钠和六氟磷酸混合，降温析出晶体，经抽滤、干燥，取得（Z）‑N‑（2‑氯‑3‑（二甲基亚铵基）亚烯丙基）‑N‑甲基甲胺；9）在氩气保护下，将3‑对甲磺酰基苯乙酰基‑6‑甲基吡啶和（Z）‑N‑（2‑氯‑3‑（二甲基亚铵基）亚烯丙基）‑N‑甲基甲胺组成的反应液滴入含冰醋酸和三氟乙酸的四氢呋喃溶液中，保温搅拌反应后，再加入氨水，于80℃回流反应至结束，再经冷却、柱层析纯化，取得依托考昔；其特征在于：所述步骤4）中，先将对甲硫基氯化苄和四丁基溴化铵溶于甲苯，再加入氰化钠水溶液，进行氰化反应；所述步骤5）中，以四丁基溴化铵作为相转移催化剂，将对甲硫基氰化苄、6‑甲基‑3‑吡啶甲酸甲酯溶于四氢呋喃进行回流反应，加入的强碱为固体氢氧化钠；所述步骤9）中将3‑对甲磺酰基苯乙酰基‑6‑甲基吡啶和四丁基溴化铵溶于四氢呋喃后，降温至0℃后加入固体氢氧化钠，经搅拌再加入（Z）‑N‑（2‑氯‑3‑（二甲基亚铵基）亚烯丙基）‑N‑甲基甲胺，取得反应液。