[发明专利]一种光学纯伊曲康唑关键中间体及合成方法以及由该中间体合成光学纯伊曲康唑的方法

摘要

本发明公布了一种光学纯伊曲康唑关键中间体及合成方法以及由该中间体合成光学纯伊曲康唑的方法。本发明方法利用1‑(2,4‑二氯苯)‑2‑(1‑亚甲基‑1,2,4三氮唑)‑1‑酮制备了光学纯伊曲康唑关键中间体，再将光学纯伊曲康唑关键中间体制备光学纯伊曲康唑。本方法原料易得，不仅能够降低生产成本，还能够得到高纯度产品，并且，通过控制关键中间体化合物Ⅶ的光学纯，可有效控制目标产物伊曲康唑的光学纯，具有工业化价值。

主权项

1.一种合成光学纯伊曲康唑的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)化合物Ⅰ和化合物Ⅵ‑a或化合物Ⅵ‑b在有机强酸的作用下进行羟醛缩合反应，得到关键中间体化合物Ⅶ‑a或Ⅶ‑b，(2)化合物Ⅶ‑a或化合物Ⅶ‑b与苯甲酸钠发生取代反应得到化合物Ⅷ‑a或化合物Ⅷ‑b，(3)化合物Ⅷ‑a或化合物Ⅷ‑b进行碱性水解得到化合物Ⅸ‑a或化合物Ⅸ‑b，(4)化合物Ⅸ‑a或化合物Ⅸ‑a与对甲苯磺酰氯反应得到化合物Ⅲ‑a或化合物Ⅲ‑b，(5)化合物Ⅲ‑a或化合物Ⅲ‑b和化合物Ⅳ‑a或化合物Ⅳ‑b在强碱的催化下进行缩合反应，得到光学纯伊曲康唑，其中，步骤(1)中，化合物Ⅰ与化合物Ⅵ‑a或化合物Ⅵ‑b的摩尔比为1:2～1:5，所述的有机强酸为对甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸，化合物Ⅰ与有机强酸的比例为1:2～1:8，所述的反应温度为40℃～100℃，反应时间为4～12h；步骤(2)中，化合物Ⅶ‑a或化合物Ⅶ‑b与苯甲酸钠的摩尔比为1:1～1:8，反应溶剂为N,N‑二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N‑甲基吡咯烷酮或N,N‑二甲基乙酰胺，反应温度为100℃～150℃，反应时间为10～50h，提取溶剂为异丙醚、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯；步骤(3)中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾，反应时间为2～6h，反应温度为10℃～35℃；步骤(4)中，化合物Ⅸ‑a或化合物Ⅸ‑b与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1～1:6，反应温度低于25℃，反应时间为5～20h；步骤(5)中，化合物Ⅲ‑a或化合物Ⅲ‑b和化合物Ⅳ‑a或化合物Ⅳ‑b的摩尔比1:1～1:3，所述的强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或氢化钠，化合物Ⅲ‑a或化合物Ⅲ‑b和强碱的摩尔比为1:1～1:3，反应时间为10h～40h。