[发明专利]西他沙星三元环中间体制备方法

摘要

本发明为一种西他沙星三元环中间体制备方法，包括将丙二酸二甲酯与1,1,2‑三溴‑2‑氟乙烷反应合成固体A，将固体A脱溴得到油状液体B，将油状液体B去支链得固体C，固体C水解得固体D，固体D利用L‑亮氨酰胺手性拆分并还原得固体F，将固体F引入氨基并与对甲基苯磺酸化合为西他沙星三元环中间体。本发明方法制取西他沙星三元环中间体步骤较少，利用手性拆分方法一次分离不需要的异构体，成品收率和纯度较高，而且更容易放大为规模化生产。

主权项

一种西他沙星三元环中间体制备方法，其特征在于包括如下步骤：(1)构造三元环：将丙二酸二甲酯与1,1,2‑三溴‑2‑氟乙烷溶解于无水二甲基甲酰胺中，分批加入无水碳酸钾，在25‑35℃的水浴中加热55‑60小时，得到溶液蒸干溶剂，得固体A，所述固体A的提纯方法为将其加入冰水，使用乙酸乙酯萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤至中性，再加无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，残余物再溶于乙醚，冰浴下搅拌4小时，过滤得固体；(2)脱溴：将固体A溶于甲醇，以钯碳为催化剂通氢气反应20‑24小时，过滤，蒸干溶剂，得到油状液体B，所述油状液体B的提纯方法为将其加入乙酸乙酯，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，78‑80℃蒸干溶剂得固体；(3)去支链：将油状液体B溶解于二甲基甲酰胺和食盐水混合液，回流反应30‑35小时，蒸干溶剂，得到固体C，所述固体C的提纯方法为将其溶于水，用乙酸乙酯萃取，所得有机相水洗，再用饱和食盐水洗，加无水硫酸钠干燥，110‑114℃蒸干溶剂得固体；(4)水解:将固体C溶于四氢呋喃和水的混合液并置于冰水浴中,搅拌加入一水合氢氧化锂，静置3‑4小时候滴加盐酸至pH2‑3，分液，水相浓缩得固体D，所述固体D的提纯方法为将其溶于水，用乙酸乙酯萃取，所得有机相水洗，再用饱和食盐水洗，加无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，残余物再溶于乙酸乙酯，在搅拌条件下滴加石油醚，过滤得固体；(5)手性拆分：将固体D溶于乙醇，搅拌下滴加L‑亮氨酰胺的乙醇溶液，升温至48‑50℃搅拌并保持3‑4小时，然后冷却至室温继续搅拌3‑4小时，过滤，滤饼乙醇洗，干燥得固体E，所述固体E的提纯方法为将其干燥后再溶于体积比为5:1的乙腈和乙醇混合液，搅拌条件下，50℃恒温2小时，再冷却至室温，静置2小时，过滤，滤饼乙腈洗，滤饼抽干浓缩得固体；(6)还原：将固体E溶于水，冰浴条件下搅拌并滴加盐酸至溶液pH2‑3，搅拌1‑1.5小时，蒸干溶剂得固体F，所述固体F的提纯方法为将其溶于水，以二氯甲烷萃取，所得有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，残余物加入体积比为1:9的乙酸乙酯和石油醚混合液，室温搅拌2小时，过滤得到固体；(7)氨基引入：将固体F、叠氮磷酸二苯酯和三乙胺溶于叔丁醇，搅拌回流10‑12小时，浓缩得固体G，所述固体G的提纯方法为将其溶于乙酸乙酯，依次以饱和氯化铵溶液洗，饱和碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物再溶于体积比1:10的乙酸乙酯和石油醚混合液，搅拌3小时，过滤抽干得到固体；(8)化合：将固体G和对甲基苯磺酸溶于乙腈，室温搅拌反应36‑40小时，浓缩，得西他沙星三元环中间体。