[发明专利]一种替格瑞洛的制备方法

摘要

一种替格瑞洛的制备方法，属于替格瑞洛技术领域。从2-[(3aR,4S,6R,6aS)-6-[5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4-氨]-2,2-甲基四氢-3aH-环戊基[d][1,3]并二氧-4-氧]乙醇(I)采用“一锅法”制备(1S,2S,3R,5S)-3-[7-氯-5-(丙基硫氧嘧啶)-3H-[1,2,3]-三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙基)环戊烷-1,2-二醇化合物(II)，再从化合物(II)制备替格瑞洛(III)的方法。本发明之替格瑞洛的制备方法，合成操作简单，产率高，成本低，中间体稳定性好，适用于工业生产。

主权项

一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于，是由2‑[(3aR,4S,6R,6aS)‑6‑氨基‑2,2‑二甲基四氢‑3aH‑环戊基[d][1,3]并二氧‑4‑氧]乙醇丁二酸盐、2‑丙硫基‑4,6‑二氯‑5‑氨基嘧啶和(1R,2S)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙胺盐酸盐制备替格瑞洛，其中采用了“一锅法”合成重要中间体(1S,2S,3R,5S)‑3‑[7‑氯‑5‑(丙基硫氧嘧啶)‑3H‑[1,2,3]‑三唑[4,5‑d]嘧啶‑3‑基]‑5‑(2‑羟乙基)环戊烷‑1,2‑二醇化合物(II)，再通过中间体化合物(II)直接合成化合物(1S,2S,3R,5S)‑3‑[7‑{[(1R,2S)‑2‑(3,4‑二氟苯)环丙基]氨基}‑5‑(丙基硫氧嘧啶)‑3H‑[1,2,3]‑三唑[4,5‑d]嘧啶‑3‑基]‑5‑(2‑羟乙基)环戊烷‑1,2‑二醇(III)，即替格瑞洛，包括以下步骤：(1)在90℃‑110℃的温度下，以2‑[(3aR,4S,6R,6aS)‑6‑氨基‑2,2‑二甲基四氢‑3aH‑环戊基[d][1,3]并二氧‑4‑氧]乙醇丁二酸盐和2‑丙硫基‑4,6‑二氯‑5‑氨基嘧啶为原料，以N,N‑二异丙基乙胺、三乙胺或N,N‑二甲基环己胺为有机碱，在溶剂中反应，所述溶剂为1,4‑二氧六环、或甲苯、或异丙醇与1,4‑二氧六环混合溶剂、或异丙醇与甲苯混合溶剂、乙腈与1,4‑二氧六环混合溶剂、或乙腈与甲苯的混合溶剂，反应时间为16‑20小时，然后重结晶，重结晶使用的溶剂为乙酸乙酯与正庚烷的混合液、或乙酸乙酯与石油醚的混合液、或乙酸乙酯与正己烷的混合液、或四氢呋喃与正庚烷的混合液、或四氢呋喃与正己烷的混合液、或四氢呋喃与石油醚的混合液，得化合物(I)化合物2‑[(3aR,4S,6R,6aS)‑6‑[5‑氨基‑6‑氯‑2‑(丙硫基)嘧啶‑4‑氨]‑2,2‑甲基四氢‑3aH‑环戊基[d][1,3]并二氧‑4‑氧]乙醇；化合物(I)的结构式为：(2)在0℃至室温下，将化合物2‑[(3aR,4S,6R,6aS)‑6‑[5‑氨基‑6‑氯‑2‑(丙硫基)嘧啶‑4‑氨]‑2,2‑甲基四氢‑3aH‑环戊基[d][1,3]并二氧‑4‑氧]乙醇即化合物(I)与强酸以物质的量比1:(20‑40)混合，向其中滴加入相当于6‑20当量亚硝酸钠的水溶液，然后加入甲醇、乙醇、乙腈、甲醇水溶液、乙醇水溶液或乙腈水溶液作为反应溶剂，采用“一锅法”反应1‑2小时，调pH＝6‑7，然后重结晶，重结晶使用甲醇水溶液、乙醇水溶液、乙腈水溶液、乙酸乙酯与正庚烷的混合溶液、乙酸乙酯与石油醚的混合溶液、乙酸乙酯与正己烷的混合溶液、四氢呋喃与正庚烷的混合溶液、四氢呋喃与正己烷的混合溶液或四氢呋喃与石油醚的混合溶液，得化合物(II)；化合物(II)的结构式为：(3)在室温至40℃的温度下，将化合物(II)和(1R,2S)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙胺盐酸盐，以物质的量比1:(1.1‑1.5)混合，加入相当于2‑3当量的三乙胺、N,N‑二异丙基乙胺或N,N‑二甲基环己胺作为有机碱，以异丙醇、1,4‑二氧六环或异丙醇与1,4‑二氧六环的混合溶剂作为反应溶剂，反应1‑2小时，使用氯化铵的水溶液淬灭反应，并且调pH为中性，使用乙酸乙酯与石油醚的混合液、乙酸乙酯与正己烷的混合液或乙酸乙酯与正庚烷的混合液重结晶，过滤得化合物III，即替格瑞洛；化合物III的结构式为：