[发明专利]一种索非布韦的中间体的制备方法

摘要

本发明的方法提供了一种D‑呋喃核糖内酯(结构式1)的3，5‑二‑O‑苯甲酰基‑2‑脱氧‑2‑氟代‑2‑C‑甲基‑D‑核糖‑γ‑内酯的制备方法，所述化合物是丙肝病毒(HCV)NS5B聚合酶抑制剂索非布韦的重要中间体。

主权项

1.抗丙肝药物索非布韦的中间体3，5‑二‑O‑苯甲酰基‑2‑脱氧‑2‑氟‑2‑C‑甲基‑D‑核糖‑γ‑内酯的制备方法，包括以下步骤：1)20～25℃下，向(乙氧甲酰基亚乙基)三苯基膦的二氯甲烷溶液中滴加2，3‑O‑异亚丙基‑D‑甘油醛2的二氯甲烷溶液，保温搅拌15h，浓缩至糊状，加入石油醚20～25℃搅拌1小时，过滤，然后浓缩滤液至干，加入正己烷‑乙酸乙酯体积比为3∶1溶液，升温至回流搅拌1小时，然后降温至0～5℃搅拌析晶2h，得到化合物3；2)将含化合物3、乙二醇、碳酸氢钠固体、丙酮的悬浮液降温至‑20～0℃，然后维持此温度缓慢加入36％的高锰酸钠水溶液，滴加结束保温反应1.5小时，反应结束后，缓慢滴加0℃的25％亚硫酸氢钠水溶液，滴加过程体系温度＜5℃，搅拌30分钟后加入CELITE的丙酮溶液，搅拌1小时，过滤，滤饼用丙酮洗涤，合并滤液，减压浓缩除去丙酮后，加乙酸乙酯萃取，用水洗涤有机相，常压蒸馏并用甲苯置换乙酸乙酯，浓缩至糊状后加入庚烷并降温至25～30℃搅拌2小时，然后降至‑10℃搅拌5小时，过滤，并用10％甲苯的庚烷溶液洗涤滤饼，真空50℃干燥，得到白色结晶性固体4；3)反应瓶中加入化合物4、乙酸异丙酯、乙腈和三乙胺，降温至5～10℃后，缓慢加入亚硫酰氯，保温搅拌1小时，加入水搅拌30分钟，静置分层，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后向有机相中加入乙腈和碳酸氢钠固体，降至5～10℃，加入氧化剂，同时维持体系温度20～25℃搅拌2小时，反应结束降温至10℃加入15％亚硫酸钠水溶液搅拌30分钟，过滤，静置分层滤液，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，在有机相中加入三烷基胺后通过CELITE过滤，45～50℃减压浓缩至无馏分流出，得到油状物5；4)向油状物5中加入三乙胺和三乙胺‑三氢氟化物，加热至82～85℃搅拌2小时，然后加入浓盐酸加热至90～92℃搅拌30分钟，加入饱和氯化钡水溶液，保温搅拌4小时，加入正丙醇减压共沸干燥至无馏分流出，得到油状物6；5)向油状物6中加入乙腈，搅拌降温至8～10℃加入酰基化试剂、DMAP，三乙胺，15～20℃搅拌2小时，加入乙酸乙酯搅拌30分钟，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和盐水洗涤滤液，然后减压浓缩有机相，向残留液中加入异丙醇，在3小时内缓慢降温至0～5℃搅拌4小时，过滤，滤饼用冰的异丙醇洗涤，60～65℃减压干燥，得到目标化合物1。