[发明专利]一种恩扎鲁胺的合成方法

摘要

本发明涉及化学合成领域，具体涉及男性晚期去势抵抗性前列腺癌治疗药物恩扎鲁胺的合成，其特征是包含下列步骤：以2-氟-4-硝基甲苯为原料，依次经氧化、酰化、还原得到N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺；N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺与溴代异丁酸乙酯通过亲核反应，生成的2-(3-氟-4-甲胺甲酰苯基)胺基苯胺-2-甲基丙酸乙酯与4-异硫腈基-2-三氟甲基苯甲腈在缩合剂存在的条件下，缩合得到恩扎鲁胺。本发明操作简单，稳定可靠，条件温和，减少了毒性试剂的应用，反应总收率大于20％，合成的产品纯度高，大于99.0％。

主权项

一种恩扎鲁胺的合成方法，其特征在于包括下列步骤：(1)将2‑氟‑4‑硝基甲苯溶于极性溶剂A中，与强氧化剂反应生成2‑氟‑4‑硝基苯甲酸，2‑氟‑4‑硝基甲苯与强氧化剂的摩尔比为1∶1.5‑1∶2.5，于50‑100℃反应5‑8h；(2)将2‑氟‑4‑硝基苯甲酸溶于DMF中，先与氯化亚砜反应，再向反应液中通入甲胺气体，反应生成N‑甲基‑2‑氟‑4‑硝基苯甲酰胺；(3)将N‑甲基‑2‑氟‑4‑硝基苯甲酰胺溶于溶剂B中，按N‑甲基‑2‑氟‑4‑硝基苯甲酰胺与还原剂1∶3‑1∶4.5的比例分批加入还原剂，在质子酸或无机碱催化的条件下，加热至80‑150℃回流反应1‑2h，得到N‑甲基‑2‑氟‑4‑氨基苯甲酰胺；(4)将N‑甲基‑2‑氟‑4‑氨基苯甲酰胺溶于溶剂C中，在缚酸剂存在下与溴代异丁酸乙酯发生亲核取代反应，于25‑110℃反应2‑4h，生成2‑(3‑氟‑4‑甲胺甲酰苯基)胺基苯胺‑2‑甲基丙酸乙酯，其中N‑甲基‑2‑氟‑4‑氨基苯甲酰胺与溴代异丁酸乙酯的摩尔比1∶1‑1∶2；(5)将3‑三氟甲基‑4‑腈基苯胺溶于有机溶剂D中，在碱催化下与二硫化碳反应生成4‑异硫腈基‑2‑三氟甲基苯甲腈；3‑三氟甲基‑4‑腈基苯胺与二硫化碳的摩尔比为1∶5‑1∶10，3‑三氟甲基‑4‑腈基苯胺与碱的摩尔比为1∶2‑1∶5；(6)将4‑异硫腈基‑2‑三氟甲基苯甲腈溶于有机溶剂E中，在缚酸剂存在的条件下，按照摩尔比1∶0.6‑1∶1的比例加入2‑(3‑氟‑4‑甲胺甲酰苯基)胺基苯胺‑2‑甲基丙酸乙酯)与其缩合，80℃‑100℃反应3‑4h，得到恩扎鲁胺。