[发明专利]六氢‑1H‑吡咯并[3,4‑d]嘧啶类化合物及其制备方法

摘要

本发明公开了一种六氢‑1H‑吡咯并[3,4‑d]嘧啶类化合物及其制备方法，属于有机合成技术领域。本发明的技术方案要点为六氢‑1H‑吡咯并[3,4‑d]嘧啶类化合物，具有如下结构，其中R1为氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基甲基、甲醚基乙基、异丁基或苄基，R2氢或环丙基甲基。本发明还公开了该六氢‑1H‑吡咯并[3,4‑d]嘧啶类化合物的制备方法。本发明的制备方法操作简单易行，原料廉价易得、反应效率较高且重复性较好。

主权项

六氢‑1H‑吡咯并[3,4‑d]嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于六氢‑1H‑吡咯并[3,4‑d]嘧啶类化合物结构式为：，其中R1为氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基甲基、甲醚基乙基、异丁基或苄基，R2氢或环丙基甲基，其具体合成过程包括以下步骤：（1）3‑氨基‑1‑苄基‑吡咯烷‑4‑羧酸甲酯盐酸盐的合成将顺丁烯二酸酐与甲醇加热回流反应，反应液浓缩得到富马酸单甲酯，富马酸单甲酯与三氟乙酸加入到二氯甲烷中并于‑15℃滴加N‑甲氧甲基‑N‑三甲基硅甲基‑苄胺，在三氟乙酸的催化作用下于室温反应，抽滤得到固体用乙酸乙酯洗涤并干燥得到3‑羧基‑1‑苄基‑吡咯烷‑4‑羧酸甲酯，在惰性气体的保护下，以叔丁醇为溶剂，3‑羧基‑1‑苄基‑吡咯烷‑4‑羧酸甲酯与叠氮磷酸二苯酯和三乙胺经Curtis重排反应，浓缩反应液并经柱层析得到3‑Boc氨基‑1‑苄基‑吡咯烷‑4‑羧酸甲酯，以二氧六环为溶剂，3‑Boc氨基‑1‑苄基‑吡咯烷‑4‑羧酸甲酯和盐酸于室温反应，抽滤得到固体用乙醚淋洗并干燥得到3‑氨基‑1‑苄基‑吡咯烷‑4‑羧酸甲酯盐酸盐；（2）六氢‑1H‑吡咯并[3,4‑d]嘧啶类化合物的合成以DIEA和DMF为溶剂，3‑氨基‑1‑苄基‑吡咯烷‑4‑羧酸甲酯盐酸盐与Boc硫脲衍生物和EDCI于室温下反应，TLC检测反应完全后向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取三次合并有机相后浓缩得到粗产品经柱层析得到化合物，以氢氧化钠为催化剂，甲醇和水为混合溶剂，化合物于室温下进行水解反应，反应结束后蒸出甲醇并加水用盐酸调节反应液的pH=6，抽滤得到固体并干燥得到化合物，以DMF为溶剂，三乙胺和PyBOP为催化剂，化合物于室温下进行脱水缩合反应，TLC检测反应完全后反应液经水洗后用乙酸乙酯萃取，有机相旋干后得到粗产物并经柱层析得到化合物，当R2为氢时，化合物于50℃在催化剂Pd/C的催化作用与H2反应，反应液过滤并浓缩后经柱层析得到六氢‑1H‑吡咯并[3,4‑d]嘧啶类化合物，当R2不为氢时，以二乙酸甘油酯和THF为溶剂，在丁基锂的催化下，化合物与溴代衍生物反应生成化合物，化合物于50℃在催化剂Pd/C的催化作用与H2反应，反应液过滤并浓缩后经柱层析得到六氢‑1H‑吡咯并[3,4‑d]嘧啶类化合物。