[发明专利]低分子肝素-甘草次酸聚合物及其合成方法与应用

摘要

本发明涉及低分子肝素‑甘草次酸聚合物及其合成方法与应用，先合成低分子肝素‑己二酸二酰肼，再合成甘草次酸丁二酸酯，制备甘草次酸丁二酸酯活性酯溶液，最后合成低分子肝素‑甘草次酸聚合物。以肝素为水溶性骨架材料，用甘草次酸通过丁二酸酐和己二酸二酰肼作为连接臂对水溶性骨架进行疏水改造制成甘草次酸介导的具有靶向能力的纳米载体材料。本发明的肝素‑甘草次酸聚合物，具有良好的生物相容性、生物可降解性和无免疫原性。制备的肝靶向载药纳米胶束包封率和载药量高，具有优良的缓释性，能增强药物治疗效果，并降低非特异性毒副作用，具有良好的应有前景。

主权项

低分子肝素‑甘草次酸聚合物的合成方法，其特征是，包括步骤如下：(1)低分子肝素‑己二酸二酰肼的合成：将低分子肝素溶解于蒸馏水中，向其中依次加入己二酸二酰肼、1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐、1‑羟基苯并三氮唑，用氢氧化钠调节反应体系pH＝6‑7，室温反应20‑30小时，得低分子肝素‑己二酸二酰肼；(2)甘草次酸丁二酸酯的合成：将甘草次酸溶于无水四氢呋喃中，加入丁二酸酐和4‑二甲氨基吡啶，避光室温下搅拌20‑30小时后，旋蒸除去有机溶剂，然后加入乙酸乙酯溶解，洗涤、纯化得到甘草次酸丁二酸酯；(3)甘草次酸丁二酸酯活性酯溶液的制备：将甘草次酸丁二酸酯溶解于N,N二甲基甲酰胺中，然后加入1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐和N‑羟基琥珀酰亚胺，于室温搅拌3‑5小时后，加入有机碱，得到甘草次酸丁二酸酯活性酯溶液；(4)低分子肝素‑甘草次酸聚合物的合成：将步骤(1)中所得的低分子肝素‑己二酸二酰肼溶于蒸馏水中，搅拌使其充分溶胀、溶解，然后加入N,N二甲基甲酰胺稀释，备用；将步骤(3)中所得甘草次酸丁二酸酯活性酯溶液在强烈搅拌下滴入上述低分子肝素‑己二酸二酰肼溶液中，室温搅拌反应40‑50小时，得到反应物溶液，反应溶液纯化、冷冻干燥即得低分子肝素‑甘草次酸聚合物。