[发明专利]使用PI3K和MEK调控剂的方法

摘要

本发明提供了利用抑制激酶、更具体的说抑制MEK和PI3K的化合物的组合来治疗癌症的方法。

主权项

由式Ia、Ic、Id、II或V的化合物或其可药用组合物以及选自式VIa、VIb、VII、VIIIa和VIIIb的化合物或其可药用组合物组成的药物组合在制备治疗癌症的药物中的应用，其中式Ia如下所示：并且任选地为其可药用盐或溶剂化物，其中A环表示亚芳基或杂亚芳基，并且A环任选地被选自R¹⁰、R¹²、R¹⁴和R¹⁶的一个、两个、三个或四个基团取代，其中R¹⁰、R¹²、R¹⁴和R¹⁶独立地是氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、卤素、卤代烃氧基、羟基、低级烃氧基、氨基、烃基氨基、二烃基氨基、卤代烃基、‑NHS(O)₂R⁸、‑CN、‑C(O)R⁸、‑C(O)OR⁸、‑C(O)NR⁸R^8’或‑NR⁸C(O)R^8’；X是低级烃基、卤素、卤代烃基或卤代烃氧基；R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶独立地是氢、卤素、硝基、‑NR⁸R^8’、‑OR⁸、‑NHS(O)₂R⁸、‑CN、‑S(O)_mR⁸、‑S(O)₂NR⁸R^8’、‑C(O)R⁸、‑C(O)OR⁸、‑C(O)NR⁸R^8’、‑NR⁸C(O)OR^8’、‑NR⁸C(O)NR^8’R^8”、‑NR⁸C(O)OR^8’、‑NR⁸C(O)R^8’、低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烃基、杂芳基或杂环烃基；其中所述低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烃基、杂芳基和杂环烃基任选地被独立地选自卤素、低级烷基、卤代烃基、硝基、任选地被取代的环烃基、任选地被取代的杂环烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基烃基、任选地被取代的杂芳基、‑OR⁸、‑NR⁸R^8’、‑NHS(O)₂R⁹、‑CN、‑S(O)_mR⁹、‑C(O)R⁸、‑C(O)OR⁸、‑C(O)NR⁸R^8’、‑NR⁸C(O)NR^8’R^8”、‑NR⁸C(O)OR^8’和‑NR⁸C(O)R^8’的一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个基团取代；或者R¹和R²与它们所连接的碳一起、R³和R⁴与它们所连接的碳一起、以及R⁵和R⁶与它们所连接的碳一起，以上选项中的一种形成C(O)或C(＝NOH)；m是1或2；R⁷是氢、卤素或低级烃基；和R⁸、R^8’和R^8”独立地是氢、羟基、烃氧基、取代烃氧基、低级烷基、卤代烃基、低级烯基、低级炔基、芳基、环烃基、杂芳基或杂环烃基；其中所述低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳基、环烃基、杂芳基和杂环烃基独立任选地被选自低级烷基、卤素、羟基、羟基烃基、低级烃氧基、取代烃氧基、烃氧基烃基、卤代烃基、羧基、羧基酯、硝基、氰基、‑S(O)_nR³¹(其中n是0、1或2，R³¹是烃基、被取代的烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂环烃基或任选地被取代的杂芳基)、‑NR³⁴SO₂R^34a(其中R³⁴是氢或低级烃基，R^34a是低级烃基、低级烯基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂环烃基、任选地被取代的环烃基或任选地被取代的杂芳基)、‑SO₂NR³⁵R^35a(其中R³⁵是氢或烃基，R^35a是低级烃基、低级烯基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂环烃基、任选地被取代的环烃基或任选地被取代的杂芳基)、任选地被取代的环烃基、任选地被取代的杂环烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基烃基、芳氧基、芳基烃氧基、任选地被取代的杂芳基、‑NHC(O)R³²(其中R³²是低级烷基、低级烯基、烃氧基或环烃基)和‑NR³⁰R^30’(其中R³⁰和R^30’独立地是氢、低级烃基或羟基烃基)和‑C(O)NHR³³(其中R³³是低级烷基、低级烯基、低级炔基或环烃基)的一个、两个、三个、四个或五个基团取代；R⁹是低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳基、环烃基、杂芳基或杂环烃基；其中所述低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳基、环烃基、杂芳基和杂环烃基独立任选地被选自低级烷基、卤素、羟基、卤代烃氧基、卤代烃基、氨基、烃基氨基和二烃基氨基的一个、两个、三个、四个或五个基团取代；其中式Ic如下所示：并且任选地为其可药用盐或溶剂化物，其中R¹⁰、R¹²、R¹⁴和R¹⁶独立地是氢、低级烷基、卤素、卤代烃氧基、羟基、低级烃氧基或卤代烃基；X是卤素；R³是氢、卤素、硝基、‑NR⁸R^8’、‑OR⁸、‑NHS(O)₂R⁸、‑CN、‑S(O)_mR⁸、‑S(O)₂NR⁸R^8’、‑C(O)R⁸、‑C(O)OR⁸、‑C(O)NR⁸R^8’、‑NR⁸C(O)OR^8’、‑NR⁸C(O)NR^8’R⁸”、‑NR⁸C(O)OR^8’、‑NR⁸C(O)R^8’、低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烃基、杂芳基或杂环烃基；其中所述低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烃基、杂芳基和杂环烃基任选地被独立地选自卤素、低级烷基、卤代烃基、硝基、任选地被取代的环烃基、任选地被取代的杂环烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基烃基、任选地被取代的杂芳基、‑OR⁸、‑NR⁸R^8’、‑NHS(O)₂R⁹、‑CN、‑S(O)_mR⁹、‑C(O)R⁸、‑C(O)OR⁸、‑C(O)NR⁸R^8’、‑NR⁸C(O)NR^8’R⁸”、‑NR⁸C(O)OR^8’和‑NR⁸C(O)R^8’的一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个基团取代；R⁷是氢、卤素或低级烃基；R⁸、R^8’和R^8”独立地是氢、羟基、烃氧基、取代烃氧基、低级烷基、卤代烃基、低级烯基、低级炔基、芳基、环烃基、杂芳基或杂环烃基；其中所述低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳基、环烃基、杂芳基和杂环烃基独立任选地被独立地选自低级烷基、卤素、羟基、羟基烃基、低级烃氧基、取代烃氧基、烃氧基烃基、卤代烃基、羧基、羧基酯、硝基、氰基、‑S(O)_nR³¹(其中n是0、1或2，R³¹是烃基、被取代的烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂环烃基或任选地被取代的杂芳基)、‑NR³⁴SO₂R^34a(其中R³⁴是氢或低级烃基，R^34a是低级烃基、低级烯基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂环烃基、任选地被取代的环烃基或任选地被取代的杂芳基)、‑SO₂NR³⁵R^35a(其中R³⁵是氢或烃基，R^35a是低级烃基、低级烯基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂环烃基、任选地被取代的环烃基或任选地被取代的杂芳基)、任选地被取代的环烃基、任选地被取代的杂环烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基烃基、芳氧基、芳基烃氧基、任选地被取代的杂芳基、‑NHC(O)R³²(其中R³²是低级烷基、低级烯基、烃氧基或环烃基)和‑NR³⁰R^30’(其中R³⁰和R^30’独立地是氢、低级烃基或羟基烃基)和‑C(O)NHR³³(其中R³³是低级烷基、低级烯基、低级炔基或环烃基)中的一个、两个、三个、四个或五个基团取代；以及R⁹是低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳基、环烃基、杂芳基或杂环烃基；其中所述低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳基、环烃基、杂芳基和杂环烃基独立任选地被选自低级烷基、卤素、羟基、卤代烃氧基、卤代烃基、氨基、烃基氨基和二烃基氨基的一个、两个、三个、四个或五个基团取代；其中式Id如下所示：并且任选地为其可药用盐或溶剂化物，其中X、R⁷、R¹⁰、R¹²、R¹⁴、R¹⁶、R³、R⁸和R^8’与以上式Ic中定义相同；其中式II如下所示：并且任选地为其可药用盐或溶剂化物，其中X、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷与以上式Ia中定义相同；其中式V如下所示：并且任选地为其可药用盐或溶剂化物，其中所述A环、R³、R⁴和R⁷与以上式Ia中定义相同；其中式VIa如下所示：并且任选地为其可药用盐或水合物，其中R¹是氢、任选地被取代的C₁‑C₆烃基、任选地被取代的C₃‑C₇环烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂脂环基、任选地被取代的杂脂环基烃基、任选地被取代的杂芳基或任选地被取代的杂芳基烃基；X是‑NR^3‑；R²是氢、任选地被取代的C₁‑C₆烃基、C₃‑C₇环烃基、芳基、芳基‑C_1‑6烃基、杂脂环基、杂环基烃基、杂环基‑芳基‑或杂芳基；其中R²中的所述环烃基、芳基、芳基‑C_1‑6烃基、杂脂环基、杂环基烃基、杂环基‑芳基‑和杂芳基任选地被1、2、3或4个R⁸基团取代；R³是氢；R⁴是任选地被取代的C₁‑C₆烃基；R⁶是氢、酰基、苯基、杂脂环基或杂芳基；其中R⁶中的所述苯基、杂脂环基和杂芳基任选地被1、2、3或4个R⁹基团取代；R⁸在每次出现时独立地是羟基、卤素、卤代烃基、C₁‑C₆烃基、任选地被取代的C₁‑C₆烃氧基、C₁‑C₆烃氧基烃基、C₁‑C₆烃氧基烃基氨基烃基、C₁‑C₆烃基羧基杂环基、‑O‑C₁‑C₆烃基杂环基、氨基烃基、任选地被取代的C₃‑C₇环烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基C₁‑C₆烃基、任选地被取代的杂脂环基、任选地被取代的杂脂环基烃基、任选地被取代的杂芳基或任选地被取代的杂芳基烃基；以及R⁹在每次出现时独立地是卤素、卤代烃基、卤代烃氧基、C₁‑C₆烃基、C₁‑C₆烃氧基、C₁‑C₆烃氧基烃基、C₁‑C₆羧基烃基、烷氧基羰基、氨基烃基、任选地被取代的C₃‑C₇环烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基C₁‑C₆烃基、任选地被取代的芳氧基、任选地被取代的杂脂环基或任选地被取代的杂芳基；其中式VIb如下所示：并且任选地为其可药用盐或溶剂化物，其中R¹是氢、任选地被取代的C₁‑C₆烃基、任选地被取代的C₃‑C₇环烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂脂环基、任选地被取代的杂脂环基烃基、任选地被取代的杂芳基或任选地被取代的杂芳基烃基；R⁶是苯基、酰基或杂芳基，其中所述苯基和杂芳基任选地被1、2、3或4个R⁹基团取代；以及R⁹在每次出现时独立地是卤素、卤代烃基、卤代烃氧基、C₁‑C₆烃基、C₁‑C₆烃氧基、C₁‑C₆烃氧基烃基、C₁‑C₆羧基烃基、烷氧基羰基、氨基烃基、任选地被取代的C₃‑C₇环烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基C₁‑C₆烃基、芳氧基、任选地被取代的杂脂环基或任选地被取代的杂芳基；其中式VII如下所示：R¹是氢、任选地被取代的C₁‑C₆烃基、任选地被取代的C₃‑C₇环烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂脂环基、任选地被取代的杂脂环基烃基、任选地被取代的杂芳基或任选地被取代的杂芳基烃基；X是‑NR^3‑；R³是氢；R⁴是任选地被取代的C₁‑C₆烃基；R⁵是氢；R⁶是酰基且R²是任选地被1、2、3或4个R⁸基团取代的杂环基‑芳基‑；或者R⁶是卤素且R²是任选地被取代的C₁‑C₆烃基、C₃‑C₇环烃基、苯基、芳基‑C_1‑6烃基、杂脂环基烃基或杂环基‑芳基‑；其中R²中的所述C₃‑C₇环烃基、苯基、苯基、芳基‑C_1‑6烃基、杂脂环基烃基和杂环基‑芳基‑任选地被1、2、3或4个R⁸基团取代；或者R⁶是任选地被1、2或3个卤素取代的苯基；且R²是苯基或杂环基‑芳基‑；其中R²中的所述苯基和杂环基‑芳基‑任选地被1、2、3或4个R⁸基团取代；或者R⁶是任选地被1、2或3个卤素取代的杂芳基；且R²是任选地被1、2、3、4或5个R⁸基团取代的杂环基‑芳基‑；在每种情况下每个R⁸独立地是羟基、卤素、C₁‑C₆烃基、卤代烃基、任选地被取代的C₁‑C₆烃氧基、C₁‑C₆烃氧基烃基、C₁‑C₆烷氧基羰基、C₁‑C₆烃氧基烃基氨基烃基、‑O‑C₁‑C₆烃基杂环基、氨基烃基、任选地被取代的C₃‑C₇环烃基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基C₁‑C₆烃基、任选地被取代的杂脂环基、任选地被取代的杂脂环基烃基、任选地被取代的杂芳基或任选地被取代的杂芳基烃基；其中式VIIIa如下所示：或是其可药用盐或溶剂化物，其中W¹、W²、W³和W⁴是‑C(R₁)‑，或者W²和W³是‑C(R₁)‑且W¹和W⁴之一是‑N‑而另一个是‑C(R₁)‑；X是‑N(R₅)‑；A是芳基、杂芳基或杂环烃基，其中所述芳基、杂芳基和杂环烃基任选地被(R₂)_n1取代；或者B是芳基、‑C₁‑C₆烃基芳基、杂芳基或杂环烃基，其中所述芳基、C₁‑C₆‑烃基、杂芳基和杂环烃基独立任选地被(R₃)_n2取代；n1是0、1、2或3；n2是0或者是1至5的整数；每个R₁独立地是氢、C₁‑C₆‑烃基、卤代烃基、C₁‑C₆‑烃氧基、卤代烃氧基或‑NO₂；当R₂存在时，每个R₂独立地是‑C₁‑C₆‑烷基、‑C₁‑C₆‑烯基、‑OR₆、‑N(R₇)‑C(O)‑R₆、‑N(R₇)‑C(O)‑C₀‑C₆烃基‑N(R_7b)R_7a、‑OC(O)‑C₀‑C₆烃基‑N(R₇)R_7a、‑C₀‑C₆烃基‑C(O)R₆、杂环烃基、芳基、卤素、‑NO₂或‑C₀‑C₆‑烃基‑N(R₇)R_7a，其中单独或作为R₂中其它基团的一部分的每个烃基、芳基和杂环烃基独立任选地被选自C₁‑C₆‑烃基、C₁‑C₆‑烃氧基、卤素、卤代烃基和卤代烃氧基的一个、两个、三个、四个或五个基团取代；当R₃存在时，每个R₃独立地是羟基、‑NO₂、卤素、‑CN、C₁‑C₆‑烷基、C₂‑C₆‑烯基、C₁‑C₆烃氧基、‑C₀‑C₆烃基‑N(R₇)C(O)‑C₀‑C₆‑烃基‑N(R_7b)R_7a、‑C₀‑C₆‑烃基‑N(R₇)C(O)‑C₀‑C₆‑烃基‑N(R_7b)C(O)R_7a、‑C₀‑C₆烃基‑C(O)N(R₇)‑C₀‑C₆‑烃基‑N(R₇)R_7a、‑C₀‑C₆‑烃基‑C(O)N(R₇)‑C₁‑C₆‑烃基‑C(O)OR_7a、‑C₀‑C₆‑烃基‑N(R₇)‑C(O)‑C₀‑C₆‑烃基‑(R₇)、‑C₀‑C₆‑烃基‑N(R₇)‑C₀‑C₆‑烃基‑N(R₇)R_7a、‑C₀‑C₆‑烃基‑N(R₇)C(O)‑C₀‑C₆‑烃基‑N(R_7b)‑C₀‑C₆‑烃基‑N(R_7c)R_7a、‑C₀‑C₆‑烃基‑N(R₇)C(O)O‑C₀‑C₆‑烃基‑N(R_7b)R_7a、‑C₀‑C₆‑烃基‑N(R₇)‑C₀‑C₆烃基‑C(＝N(R_7b)(R_7a))(NR_7cR_7d)、‑C₀‑C₆‑烃基‑杂芳基、‑C₀‑C₆‑烃基‑OR₆、‑C₀‑C₆‑烃基‑C(O)OR₆、‑C₀‑C₆‑烃基‑N(R₇)R_7a、‑C₀‑C₆‑烃基‑C(O)‑NR₇R_7a、‑C₀‑C₆‑烃基‑C(O)‑R₇、‑S(O)₂R₇、‑SO₂N(R₇)‑C₀‑C₆‑烃基‑N(R₇)R_7a、‑C₀‑C₆‑烃基‑C(O)‑杂环烃基(C(O)R7的复制体)、‑C₀‑C₆‑烃基‑C(O)N(R₇)‑C₀‑C₆‑烃基‑杂环烃基、‑C₀‑C₆‑烃基‑N(R₇)C(O)‑C₀‑C₆‑烃基‑环烃基、‑C₀‑C₆‑烃基‑N(R₇)‑C(O)‑C₀‑C₆‑烃基‑芳基、‑C₀‑C₆‑烃基‑N(R₇)‑C(O)‑C₀‑C₆‑烃基‑杂芳基、‑C₀‑C₆‑烃基‑N(R₇)C(O)‑C₀‑C₆‑烃基‑杂环烃基、‑C₀‑C₆‑烃基‑N(R₇)C(O)‑C₀‑C₆‑烃基‑杂环烃基‑芳基或‑N(R₇)C(O)R_7a，其中单独或作为R₃中其它基团的一部分的每个烃基、烷基、烯基、环烃基、芳基、烃氧基、杂环烃基和杂芳基独立任选地被选自C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆烯基、环烃基、卤素、‑C(O)‑R₆、氧代、羟基、‑C₀‑C₆‑烃基‑N(R₈)R_8a、‑C₀‑C₆‑烃基‑杂环烃基、‑C₀‑C₆‑烃基‑芳基、‑C₀‑C₆‑烃基‑杂芳基、‑C(O)OR₆和羟基烃基的1、2、3、4或5个基团取代；R₄是氢；R₅是氢；R₆和R₉独立地是氢、C₁‑C₆‑烃基、芳基、芳基烃基或环烃基，其中每个‑C₁‑C₆‑烃基、芳基、芳基烃基和环烃基独立任选地被选自C₁‑C₆‑烃氧基、C₁‑C₆‑烃基和卤素的1、2、3、4或5个基团取代；和R₇、R_7a、R_7b、R_7c和R_7d独立地是氢、‑C₁‑C₆‑烷基、‑C₁‑C₆‑烯基、‑OH、‑O‑C₁‑C₆烷基、‑O‑C₁‑C₆烯基、‑O‑C₀‑C₆‑烃基‑芳基、芳基、芳基烃基、杂芳基、杂芳基烃基、环烃基、环烃基烃基、杂环烃基或杂环烃基烃基，其中单独或作为R₇、R_7aR_7b、R_7c和R_7d中其它基团的一部分的每个烃基、芳基、杂芳基和杂环烃基独立任选地被1、2、3、4或5个‑NH₂、烃基氨基、二烃基氨基、‑S‑C₁‑C₆‑烃基、‑CN、羟基、氧代、C₁‑C₆烃氧基、C₁‑C₆烃基或卤素取代；且其中式VIIIb如下所示：或是其可药用盐或溶剂化物，其中n1是1或2；且n2是1或2；n3是0、1或2；每个R₁独立地是氢、C₁‑C₆‑烃基、卤代烃基、C₁‑C₆‑烃氧基、卤代烃氧基、‑NO₂、卤素、羟基、羟基烃基、‑CN、氰基烃基或‑C₀‑C₆烃基‑N(R₁₀)R_10a，其中R₁₀和R_10a独立地是氢、‑C₁‑C₆‑烃基、‑OH、‑O‑C₁‑C₆烃基、卤代烃基或卤代烃氧基；当R₂存在时，每个R₂独立地是C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烯基、‑OR₆、‑N(R₇)‑C(O)‑R₆、‑N(R₇)‑C(O)‑C₀‑C₆烃基‑N(R_7b)R_7a、‑OC(O)‑C₀‑C₆烃基‑N(R₇)R_7a、‑C₀‑C₆烃基‑C(O)R₆、杂环烃基、芳基、卤素、‑NO₂或‑C₀‑C₆‑烃基‑N(R₇)R_7a，其中，其中单独或作为R₂中其它基团的一部分的每个烃基、芳基和杂环烃基独立任选地被选自C₁‑C₆‑烃基、C₁‑C₆‑烃氧基、卤素、卤代烃基和卤代烃氧基的一个、两个、三个、四个或五个基团取代；当R₃存在时，每个R₃独立地是羟基、‑NO₂、卤素、‑CN、C₁‑C₆‑烷基、C₂‑C₆‑烯基、C₁‑C₆烃氧基、‑C₀‑C₆烃基‑N(R₇)C(O)‑C₀‑C₆‑烃基‑N(R_7b)R_7a、‑C₀‑C₆‑烃基‑N(R₇)C(O)‑C₀‑C₆‑烃基‑N(R_7b)C(O)R_7a、‑C₀‑C₆烃基‑C(O)N(R₇)‑C₀‑C₆‑烃基‑N(R₇)R_7a、‑C₀‑C₆‑烃基‑C(O)N(R₇)‑C₁‑C₆‑烃基‑C(O)OR_7a、‑C₀‑C₆‑烃基‑N(R₇)‑C(O)‑C₀‑C₆‑烃基‑(R₇)、‑C₀‑C₆‑烃基‑N(R₇)‑C₀‑C₆‑烃基‑N(R₇)R_7a、‑C₀‑C₆‑烃基‑N(R₇)C(O)‑C₀‑C₆‑烃基‑N(R_7b)‑C₀‑C₆‑烃基‑N(R_7c)R_7a、‑C₀‑C₆‑烃基‑N(R₇)C(O)O‑C₀‑C₆‑烃基‑N(R_7b)R_7a、‑C₀‑C₆‑烃基‑N(R₇)‑C₀‑C₆烃基‑C(＝N(R_7b)(R_7a))(NR_7cR_7d)、‑C₀‑C₆‑烃基‑杂芳基、‑C₀‑C₆‑烃基‑OR₆、‑C₀‑C₆‑烃基‑C(O)OR₆、‑C₀‑C₆‑烃基‑N(R₇)R_7a、‑C₀‑C₆‑烃基‑C(O)‑NR₇R_7a、‑C₀‑C₆‑烃基‑C(O)‑R₇、‑S(O)₂R₇、‑SO₂N(R₇)‑C₀‑C₆‑烃基‑N(R₇)R_7a、‑C₀‑C₆‑烃基‑C(O)‑杂环烃基(C(O)R7复制体)、‑C₀‑C₆‑烃基‑C(O)N(R₇)‑C₀‑C₆‑烃基‑杂环烃基、‑C₀‑C₆‑烃基‑N(R₇)C(O)‑C₀‑C₆‑烃基‑环烃基、‑C₀‑C₆‑烃基‑N(R₇)‑C(O)‑C₀‑C₆‑烃基‑芳基、‑C₀‑C₆‑烃基‑N(R₇)‑C(O)‑C₀‑C₆‑烃基‑杂芳基、‑C₀‑C₆‑烃基‑N(R₇)C(O)‑C₀‑C₆‑烃基‑杂环烃基、‑C₀‑C₆‑烃基‑N(R₇)C(O)‑C₀‑C₆‑烃基‑杂环烃基‑芳基或‑N(R₇)C(O)R_7a，其中，其中单独或作为R₃中其它基团的一部分的每个烃基、烷基、烯基、环烃基、芳基、烃氧基、杂环烃基和杂芳基独立任选地被选自C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆烯基、环烃基、卤素、‑C(O)‑R₆、氧代、羟基、‑C₀‑C₆‑烃基‑N(R₈)R_8a、‑C₀‑C₆‑烃基‑杂环烃基、‑C₀‑C₆‑烃基‑芳基、‑C₀‑C₆‑烃基‑杂芳基、‑C(O)OR₆和羟基烃基的1、2、3、4或5个基团取代；R₄是氢；R₅是氢；R₆是氢、C₁‑C₆‑烃基、芳基、芳基烃基或环烃基，其中每个‑C₁‑C₆‑烃基、芳基、芳基烃基和环烃基独立任选地被选自C₁‑C₆‑烃氧基、C₁‑C₆‑烃基和卤素1、2、3、4或5个基团取代；和R₇、R_7a、R_7b、R_7c和R_7d独立地是氢、‑C₁‑C₆‑烷基、‑C₁‑C₆‑烯基、‑OH、‑O‑C₁‑C₆烷基、‑O‑C₁‑C₆烯基、‑O‑C₀‑C₆‑烃基‑芳基、芳基、芳基烃基、杂芳基、杂芳基烃基、环烃基、环烃基烃基、杂环烃基或杂环烃基烃基，其中单独或作为R₃中其它基团的一部分的每个烃基、芳基、杂芳基和杂环烃基独立任选地被1、2、3、4或5个‑NH₂、烃基氨基、二烃基氨基、‑S‑C₁‑C₆‑烃基、‑CN、羟基、氧代、C₁‑C₆烃氧基、C₁‑C₆烃基或卤素取代。