[发明专利]利伐沙班的制备方法

摘要

本发明提供了一种利伐沙班的制备方法，采用4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉酮和5‑氯‑N‑(2‑环氧乙烷基甲基)‑2‑噻吩甲酰胺反应得到5‑氯噻吩‑2‑{(R)‑2‑羟基‑3‑【4‑(3‑氧代‑4‑吗啉基)苯基氨基】‑丙基}酰胺，然后加入N，N′‑羰基二咪唑，4‑二甲氨基吡啶，开始搅拌，加热反应得到‑5‑氯‑N‑(((5S)‑2‑氧代‑3‑(4‑(3‑氧代吗啉‑4‑基)苯基)‑1，3‑恶唑啉‑5‑基)甲基)噻吩‑2‑甲酰胺。本发明的工艺路线经过条件优化后，反应温和，收率高。

主权项

1.一种利伐沙班的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：步骤a，苯氨基乙醇的制备向圆底烧瓶内加入15mL丙酮，然后加入20mL苯胺，慢慢搅拌后充分溶解，再加入10mL环氧乙烷，在冰浴下搅拌反应，生成苯氨基乙醇；反应15h后加入少量乙酸乙酯进行萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，柱状层析分离后，得到苯氨基乙醇；步骤b，4‑苯基‑3‑吗啉酮的制备将1g苯氨基乙醇和0.834g叔丁醇钾加入三口烧瓶内，然后加入10mL无水四氢呋喃为溶剂，在氮气的保护下，油浴充分搅拌溶解，油浴温度为38°C，然后加入1mL氯乙酸乙酯，继续反应16h得到4‑苯基‑3‑吗啉酮；反应结束后首先用旋转蒸发仪将溶剂四氢呋喃旋出，然后加入少量乙酸乙酯进行萃取分离，合并有机相后加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，柱状层析分离后，加入石油醚重结晶得到4‑苯基‑3‑吗啉酮；步骤c，4‑(4‑硝基苯基)‑3‑吗啉酮的制备将0.177g4‑苯基‑3‑吗啉酮加入圆底烧瓶内，加入98％的浓硫酸2.8mL，搅拌溶解，然后在冰浴下缓慢加入65％的浓硝酸0.1mL ，继续搅拌反应2h，得到4‑(4‑硝基苯基)‑3‑吗啉酮，反应后，向反应容器内加入15mL水，并滴加少量氨水调节pH值至中性，生成大量沉淀，抽滤后洗涤，干燥后采用丙酮重结晶得到4‑(4‑硝基苯基)‑3‑吗啉酮；步骤d，4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉酮的制备将1.57g4‑(4‑硝基苯基)‑3‑吗啉酮加入压力釜中，再加入0.37g钯碳，然后加入20mL无水乙醇，用氢气置换容器内的空气三次后，在氢气条件下油浴加热，期中氢气压强为0.4MPa，油浴温度为60 ℃，搅拌反应3h，得到目标产物利伐沙班中间体4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉酮；反应结束后，抽滤除去钯碳，然后将滤液减压浓缩，利用乙醇重结晶得到4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉酮；步骤e，5‑氯噻吩‑2‑甲酰氯的合成将7g5‑氯噻吩‑2‑甲酸和1.8mL甲苯加入到500mL的四口烧瓶中，所述四口烧瓶带回流冷凝设备以及尾气吸收装置，搅拌后慢慢升温至80～85 ℃，在此温度下慢慢滴加二氯亚砜614.6g，1小时左右滴加完毕，然后继续将反应液升温至95～105 ℃，保温反应2小时；将反应液降温至50～60 ℃，同温减压蒸馏蒸出1mL的溶剂，后再加入1mL甲苯，降温至常温备用；步骤f，5‑氯噻吩‑2‑甲酰胺的合成在5‑氯噻吩‑2‑甲酰氯的甲苯溶液中加入1mL异丙烷，然后在冰浴条件下滴加0.5mL氨水，缓慢滴加，不断搅拌，滴完后撤去冰浴，常温下搅拌2h，得到5‑氯噻吩‑2‑甲酰胺；反应完成后，先加入碳酸钾溶液，然后用乙酸乙酯萃取，加入石油醚重结晶；步骤g， 5‑氯‑N‑(2‑环氧乙烷基甲基)‑2‑噻吩甲酰胺的制备向反应容器内加入0.2g5‑氯噻吩‑2‑甲酰胺和0.2g碳酸钾，加入1mL无水二甲基甲酰胺，在氮气保护下，再加入0.15mL环氧氯丙烷，加热温度为80‑90 ℃，搅拌5h后，反应结束后加入乙酸乙酯和水，萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后旋蒸得到目标产物；步骤h，5‑氯噻吩‑2‑{(R)‑2‑羟基‑3‑[4‑(3‑氧代‑4‑吗啉基)苯基氨基]‑丙基}酰胺的制备4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉酮称取1g，加入5‑氯‑N‑(2‑环氧乙烷基甲基)‑2‑噻吩甲酰胺1.36g，装入反应容器内，然后加入200g干燥的高氯酸镁，再加入10L丙酮，氮气保护下，50 ℃反应18h得到5‑氯噻吩‑2‑{(R)‑2‑羟基‑3‑[4‑(3‑氧代‑4‑吗啉基)苯基氨基]‑丙基}酰胺，通过柱状层析分离，得到淡黄色固体；5‑氯‑N‑(((5S)‑2‑氧代‑3‑(4‑(3‑氧代吗啉‑4‑基)苯基)‑1，3‑恶唑啉‑5‑基)甲基)噻吩‑2‑甲酰胺的制备称取0.87g5‑氯噻吩‑2‑{(R)‑2‑羟基‑3‑[4‑(3‑氧代‑4‑吗啉基)苯基氨基]‑丙基}酰胺，然后加入0.7gN，N′‑羰基二咪唑和0.1g4‑二甲氨基吡啶，加入15mL丙酮，开始搅拌，100 ℃加热回流反应6h，得到5‑氯‑N‑(((5S)‑2‑氧代‑3‑(4‑(3‑氧代吗啉‑4‑基)苯基)‑1，3‑恶唑啉‑5‑基)甲基)噻吩‑2‑甲酰胺，反应后加入水和乙酸乙酯进行萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠进行干燥，干燥后进行旋蒸，得到利伐沙班。