[发明专利]一种利伐沙班的制备方法

摘要

本发明提供了一种利伐沙班的制备方法，采用4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉酮和(S)‑N‑环氧丙基邻苯二甲酰亚胺反应得到5‑氯‑N‑(((5S)‑2‑氧代‑3‑(4‑(3‑氧代吗啉‑4‑基)苯基)‑1，3‑恶唑啉‑5‑基)甲基)噻吩‑2‑甲酰胺，其中本发明采用苯胺加入环氧乙烷，生成苯氨基乙醇；再加入氯乙酸乙酯，继续反应得到4‑苯基‑3‑吗啉酮；先加入浓硫酸，再在冰浴下缓慢加入浓硝酸，浓硫酸和浓硝酸的体积比为25‑30∶1，反应得到4‑(4‑硝基苯基)‑3‑吗啉酮；加入钯碳进行还原得到利伐沙班中间体4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉酮。本发明的工艺路线简单，经过条件优化后，反应温和，原材料成本低，收率高。

主权项

1.一种利伐沙班中间体的制备方法，其特征在于，4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备包括以下步骤：步骤a，向圆底烧瓶内加入15mL丙酮，然后加入20mL苯胺，慢慢搅拌后充分溶解，再加入10mL环氧乙烷，在冰浴下搅拌反应，生成苯氨基乙醇；反应15h后加入少量乙酸乙酯进行萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，柱状层析分离后，得到苯氨基乙醇；步骤b，将1g苯氨基乙醇和0.834g叔丁醇钾加入三口烧瓶内，然后加入10mL无水四氢呋喃为溶剂，在氮气的保护下，油浴充分搅拌溶解，油浴温度为38℃，然后加入1mL氯乙酸乙酯，继续反应16h；反应结束后首先用旋转蒸发仪将溶剂四氢呋喃旋出，然后加入少量乙酸乙酯进行萃取分离，合并有机相后加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，柱状层析分离后，加入石油醚重结晶得到4-苯基-3-吗啉酮；步骤c，将0.177g4-苯基-3-吗啉酮加入圆底烧瓶内，加入98％的浓硫酸2.8mL50mmol，搅拌溶解，然后在冰浴下缓慢加入65％的浓硝酸0.1mL 14mol，继续搅拌反应2h；反应后，向反应容器内加入15mL水，并滴加少量氨水调节pH值至中性，生成大量沉淀，抽滤后洗涤，干燥后采用丙酮重结晶得到4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮；步骤d，将1.57g4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮加入压力釜中，再加入0.37g钯碳，然后加入20mL无水乙醇，用氢气置换容器内的空气三次后，在氢气条件下油浴加热，其中氢气压强为0.4MPa，油浴温度为60℃，搅拌反应3h；反应结束后，抽滤除去钯碳，然后将滤液减压浓缩，利用乙醇重结晶得到4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。