[发明专利]羟基吡啶酮衍生物、其药物组合物及其用于治疗增生性疾病的治疗用途

摘要

本文提供了羟基吡啶酮衍生物，例如式I的化合物，及其药物组合物。本文还提供了其用于治疗、预防或改善增生性疾病的一种或多种症状的方法。

主权项

式I的化合物：或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：Z为键、‑O‑、‑S‑、‑S(O)‑、‑S(O₂)‑或‑N(R⁸)‑；R¹为氢或‑C(O)R²；R²为(a)氢或氘；(b)C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑7环烷基、C_6‑14芳基、C_7‑15芳烷基、杂芳基、或杂环基；或(c)‑OR^1a、‑NR^1bR^1c、‑NR^1aC(O)R^1d、‑NR^1aC(O)OR^1d、‑NR^1aC(O)NR^1bR^1c、‑NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、‑NR^1aS(O)R^1d、‑NR^1aS(O)₂R^1d、‑NR^1aS(O)NR^1bR^1c或‑NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c；R³和R⁵各自独立地为氢、氘或氟；R⁴为‑COOH、‑CH₂R^4a、‑CH(R^4a)₂或‑C(R^4a)₃；其中R^4a为氢、氘、氟或羟基；R⁶为氢、氘、氟或羟基；每个R⁷独立地为(a)氘、卤素、氰基、硝基或胍；(b)C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑7环烷基、C_6‑14芳基、C_7‑15芳烷基、杂芳基、或杂环基；或(c)‑C(O)R^1a、‑C(O)OR^1a、‑C(O)NR^1bR^1c、‑C(NR^1a)NR^1bR^1c、‑OR^1a、‑OC(O)R^1a、‑OC(O)OR^1a、‑OC(O)NR^1bR^1c、‑OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、‑OS(O)R^1a、‑OS(O)₂R^1a、‑OS(O)NR^1bR^1c、‑OS(O)₂NR^1bR^1c、‑NR^1bR^1c、‑NR^1aC(O)R^1d、‑NR^1aC(O)OR^1d、‑NR^1aC(O)NR^1bR^1c、‑NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、‑NR^1aS(O)R^1d、‑NR^1aS(O)₂R^1d、‑NR^1aS(O)NR^1bR^1c、‑NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、‑SR^1a、‑S(O)R^1a、‑S(O)₂R^1a、‑S(O)NR^1bR^1c或‑S(O)₂NR^1bR^1c；或两个R⁷连接在一起形成键、‑O‑、‑NR⁸‑、‑S‑、C_1‑6亚烷基、C_1‑6杂亚烷基、C_2‑6亚烯基或C_2‑6杂亚烯基；R⁸独立地为(a)氢或氘；(b)C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑7环烷基、C_6‑14芳基、C_7‑15芳烷基、杂芳基、或杂环基；或(c)‑C(O)R^1a、‑C(O)OR^1a、‑C(O)NR^1bR^1c、‑C(NR^1a)NR^1bR^1c、‑OR^1a、‑OC(O)R^1a、‑OC(O)OR^1a、‑OC(O)NR^1bR^1c、‑OC(＝NR^1a)NR^1bR^1c、‑OS(O)R^1a、‑OS(O)₂R^1a、‑OS(O)NR^1bR^1c、‑OS(O)₂NR^1bR^1c、‑NR^1bR^1c、‑NR^1aC(O)R^1d、‑NR^1aC(O)OR^1d、‑NR^1aC(O)NR^1bR^1c、‑NR^1aC(＝NR^1d)NR^1bR^1c、‑NR^1aS(O)R^1d、‑NR^1aS(O)₂R^1d、‑NR^1aS(O)NR^1bR^1c、‑NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、‑S(O)R^1a、‑S(O)₂R^1a、‑S(O)NR^1bR^1c或‑S(O)₂NR^1bR^1c；R^1a、R^1b、R^1c和R^1d各自独立地为氢、氘、C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑7环烷基、C_6‑14芳基、C_7‑15芳烷基、杂芳基、或杂环基；或R^1a和R^1c与其连接的C原子和N原子一起形成杂环基；或R^1b和R^1c与其连接的N原子一起形成杂环基；m为1、2、3或4的整数；和n为0、1、2、3、4、5、6或7的整数；条件是R¹、R³、R⁵、R⁶、R⁷和R^4a中的至少一个不为氢，其中烷基、亚烷基、杂亚烷基、烯基、亚烯基、杂亚烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基各自可选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个Q独立地选自：(a)氘、氰基、卤素和硝基；(b)C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑7环烷基、C_6‑14芳基、C_7‑15芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自进一步可选地被一个或多个取代基Q^a取代，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Q^a取代；和(c)‑C(O)R^a、‑C(O)OR^a、‑C(O)NR^bR^c、‑C(NR^a)NR^bR^c、‑OR^a、‑OC(O)R^a、‑OC(O)OR^a、‑OC(O)NR^bR^c、‑OC(＝NR^a)NR^bR^c、‑OS(O)R^a、‑OS(O)₂R^a、‑OS(O)NR^bR^c、‑OS(O)₂NR^bR^c、‑NR^bR^c、‑NR^aC(O)R^d、‑NR^aC(O)OR^d、‑NR^aC(O)NR^bR^c、‑NR^aC(＝NR^d)NR^bR^c、‑NR^aS(O)R^d、‑NR^aS(O)₂R^d、‑NR^aS(O)NR^bR^c、‑NR^aS(O)₂NR^bR^c、‑SR^a、‑S(O)R^a、‑S(O)₂R^a、‑S(O)NR^bR^c和‑S(O)₂NR^bR^c，其中R^a、R^b、R^c和R^d各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑7环烷基、C_6‑14芳基、C_7‑15芳烷基、杂芳基、或杂环基，各自可选地被一个或多个取代基Q^a取代，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Q^a取代；或(iii)R^b和R^c与其连接的N原子一起形成杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q^a取代，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Q^a取代；其中每个Q^a独立地选自(a)氘、氰基、卤素和硝基；(b)C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑7环烷基、C_6‑14芳基、C_7‑15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)‑C(O)R^e、‑C(O)OR^e、–C(O)NR^fR^g、‑C(NR^e)NR^fR^g、‑OR^e、‑OC(O)R^e、‑OC(O)OR^e、‑OC(O)NR^fR^g、‑OC(＝NR^e)NR^fR^g、‑OS(O)R^e、‑OS(O)₂R^e、‑OS(O)NR^fR^g、‑OS(O)₂NR^fR^g、‑NR^fR^g、‑NR^eC(O)R^h、‑NR^eC(O)OR^f、‑NR^eC(O)NR^fR^g、‑NR^eC(＝NR^h)NR^fR^g、‑NR^eS(O)R^h、‑NR^eS(O)₂R^h、‑NR^eS(O)NR^fR^g、‑NR^eS(O)₂NR^fR^g、‑SR^e、‑S(O)R^e、‑S(O)₂R^e、‑S(O)NR^fR^g和‑S(O)₂NR^fR^g；其中R^e、R^f、R^g和R^h各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑7环烷基、C_6‑14芳基、C_7‑15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)R^f和R^g与其连接的N原子一起形成杂环基。