[发明专利]苯并氧杂*PI3K抑制剂化合物和使用方法

摘要

本发明披露了式I的苯并氧杂化合物且包括其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物和药用盐，其中：Z¹为CR¹或N；Z²为CR²或N；Z³为CR³或N；Z⁴为CR⁴或N；且其中(i)X¹为N且X²为S，(ii)X¹为S且X²为N，(iii)X¹为CR⁷且X²为S，(iv)X¹为S且X²为CR⁷；(v)X¹为NR⁸且X²为N，(vi)X¹为N且X²为NR⁸，(vii)X¹为CR⁷且X²为O，(viii)X¹为O且X²为CR⁷，(ix)X¹为CR⁷且X²为C(R⁷)₂，(x)X¹为C(R⁷)₂且X²为CR⁷；(xi)X¹为N且X²为O，或(xii)X¹为O且X²为N，该化合物用于抑制脂质激酶包括p110α和PI3K其它同工型，以及用于治疗诸如由脂质激酶介导的癌症的病症。本发明披露了使用式I的化合物对哺乳动物细胞中所述病症或相关病理学病症进行体外、原位和体内诊断、预防或治疗的方法。

主权项

一种化合物，其选自：{2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环‑9‑基}‑[2‑(1,1‑二氧代‑1S‑硫吗啉‑4‑基)‑乙基]‑胺；2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑9‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环；{2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环‑9‑基}‑(1‑甲基‑吡咯烷‑3‑基甲基)‑胺；{2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环‑9‑基}‑(1‑甲基‑哌啶‑4‑基甲基)‑胺；环戊基甲基‑{2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环‑9‑基}‑胺；1‑{2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环‑9‑基}‑哌啶‑4‑醇；2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑9‑(1,1‑二氧代‑S‑硫吗啉‑4‑基)‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环；{2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环‑9‑基}‑苯乙基‑胺；2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑9‑(4‑甲磺酰基‑哌嗪‑1‑基)‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环；{2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环‑9‑基}‑(2‑吗啉‑4‑基‑乙基)‑胺；{2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环‑9‑基}‑(4‑甲氧基‑苄基)‑胺；2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环‑9‑基胺；2‑(4‑(2‑(1‑异丙基‑1H‑1,2,4‑三唑‑5‑基)‑4,5‑二氢苯并[b]噻吩并[2,3‑d]氧杂‑8‑基)‑1H‑吡唑‑1‑基)乙醇；1‑异丙基‑5‑(8‑(3‑(甲基磺酰基)苯基)‑4,5‑二氢苯并[b]噻吩并[2,3‑d]氧杂‑2‑基)‑1H‑1,2,4‑三唑；3‑(2‑(1‑异丙基‑1H‑1,2,4‑三唑‑5‑基)‑4,5‑二氢苯并[b]噻吩并[2,3‑d]氧杂‑8‑基)苯甲酸；2‑(3‑氨基‑1‑(2,4‑二氟苯基)‑1H‑1,2,4‑三唑‑5‑基)‑N‑(2‑羟基乙基)‑4,5‑二氢苯并[b]噻吩并[2,3‑d]氧杂‑8‑甲酰胺；2‑{2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环‑9‑基氨基}‑乙醇；{2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环‑9‑基}‑(2‑吡咯烷‑1‑基‑乙基)‑胺；2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑9‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环；2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑9‑(3,4,5,6‑四氢‑2H‑[1,2’]联吡啶‑5’‑基)‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环；{2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环‑9‑基}‑[2‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑乙基]‑胺；2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑9‑(6‑甲氧基‑吡啶‑3‑基)‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环；2‑({2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环‑9‑基}‑甲基‑氨基)‑乙醇；2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑9‑(4‑异丙基‑哌嗪‑1‑基)‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环；4‑{2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环‑9‑基}‑丁‑2‑醇；4‑{2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环‑9‑基}‑丁‑1‑醇；(3‑{2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环‑9‑基}‑丙基)‑二甲基‑胺；N‑(5‑{2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环‑9‑基}‑吡啶‑2‑基)‑乙酰胺；2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑9‑(6‑吗啉‑4‑基‑吡啶‑3‑基)‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环；2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑9‑[6‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑吡啶‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环；{2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环‑9‑基}‑(四氢‑吡喃‑4‑基)‑胺；2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑9‑(2‑甲氧基‑吡啶‑3‑基)‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环；4‑{2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环‑9‑基}‑2‑甲基‑丁‑2‑醇；(5‑{2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环‑9‑基}‑吡啶‑2‑基)‑(2‑吗啉‑4‑基‑乙基)‑胺；(5‑{2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环‑9‑基}‑吡啶‑2‑基)‑(2‑甲磺酰基‑乙基)‑胺；{2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环‑9‑基}‑(2‑甲氧基‑乙基)‑胺；{2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环‑9‑基}‑异丙基‑胺；1‑{2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环‑9‑基氨基}‑丙‑2‑醇；2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑9‑(6‑吡咯烷‑1‑基‑吡啶‑3‑基)‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环；5‑{2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环‑9‑基}‑吡啶‑2‑醇；N’‑(5‑{2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环‑9‑基}‑吡啶‑2‑基)‑N,N‑二甲基‑乙‑1,2‑二胺；2‑[5‑氨基‑2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑苯并[e]甘菊环‑8‑羧酸氧杂环丁烷‑3‑基酰胺；2‑(1‑异丙基‑1H‑咪唑‑2‑基)‑9‑(2‑甲基‑吡啶‑3‑基)‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环；4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑苯并[e]甘菊环‑2,8‑二羧酸2‑{[2‑氯‑5‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑羰基)‑苯基]‑甲基‑酰胺}8‑甲基酰胺；4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑苯并[e]甘菊环‑2,8‑二羧酸2‑{[2‑氯‑5‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑羰基)‑苯基]‑甲基‑酰胺}8‑[(2‑甲磺酰基‑乙基)‑酰胺]；2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑9‑[4‑(2,2,2‑三氟‑乙基)‑哌嗪‑1‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环；9‑(2,5‑二氮杂‑二环[2.2.1]庚‑2‑基)‑2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环；1‑(5‑{2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环‑9‑基}‑2,5‑二氮杂‑二环[2.2.1]庚‑2‑基)‑乙酮；1‑((2R,6S)‑4‑{2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环‑9‑基}‑2,6‑二甲基‑哌嗪‑1‑基)‑乙酮；2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑9‑((3R,5S)‑3,4,5‑三甲基‑哌嗪‑1‑基)‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环；2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑9‑((3R,5S)‑4‑乙基‑3,5‑二甲基‑哌嗪‑1‑基)‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环；2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑9‑[(3R,5S)‑4‑(2‑氟‑乙基)‑3,5‑二甲基‑哌嗪‑1‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环；1‑((2R,6S)‑4‑{2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环‑9‑基}‑2,6‑二甲基‑哌嗪‑1‑基)‑2,2,2‑三氟‑乙酮；2‑(2‑氧代‑1,2‑二氢‑吡啶‑3‑基)‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环‑8‑羧酸酰胺；[5‑(9‑氯‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环‑2‑基)‑1‑异丙基‑1H‑吡唑‑4‑基]‑甲醇；N2‑(2‑氯‑5‑(哌嗪‑1‑羰基)苯基)‑N2,N8‑二甲基‑4,5‑二氢苯并[b]噻吩并[2,3‑d]氧杂‑2,8‑二甲酰胺N2‑(2‑氯‑5‑(哌嗪‑1‑羰基)苯基)‑N2‑甲基‑N8‑(2‑(甲基磺酰基)乙基)‑4,5‑二氢苯并[b]噻吩并[2,3‑d]氧杂‑2,8‑二甲酰胺；5‑{2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环‑9‑基}‑吡啶‑2‑基胺；2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑9‑(6‑甲基‑吡啶‑3‑基)‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环；2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑9‑(6‑甲氧基‑4‑甲基‑吡啶‑3‑基)‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环；2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑9‑(5‑甲基‑6‑吗啉‑4‑基‑吡啶‑3‑基)‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环；(5‑{2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环‑9‑基}‑吡啶‑2‑基)‑二甲基‑胺；2‑(5‑{2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环‑9‑基}‑吡啶‑2‑基氨基)‑乙醇；(5‑{2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环‑9‑基}‑吡啶‑2‑基)‑(2‑甲氧基‑乙基)‑胺；1‑(4‑{2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环‑9‑基}‑哌嗪‑1‑基)‑乙酮；1‑(4‑{2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环‑9‑基}‑[1,4]二氮杂环庚烷‑1‑基)‑乙酮；9‑[1,4]二氮杂环庚烷‑1‑基‑2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环；2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑9‑[(3R,5S)‑3,5‑二甲基‑4‑(2,2,2‑三氟‑乙基)‑哌嗪‑1‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环；4‑{2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环‑9‑基}‑哌嗪‑2‑酮；1‑(4‑{2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环‑9‑基氨基}‑哌啶‑1‑基)‑乙酮；N2‑(2‑氯‑5‑(3‑羟基氮杂环丁烷‑1‑羰基)苯基)‑N2,N8‑二甲基‑4,5‑二氢苯并[b]噻吩并[2,3‑d]氧杂‑2,8‑二甲酰胺；N2‑(2‑氯‑5‑((S)‑2‑羟基丙基氨基甲酰基)苯基)‑N2,N8‑二甲基‑4,5‑二氢苯并[b]噻吩并[2,3‑d]氧杂‑2,8‑二甲酰胺；1‑(3‑{2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环‑9‑基氨基}‑氮杂环丁烷‑1‑基)‑乙酮；{2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环‑9‑基}‑(1‑甲磺酰基‑氮杂环丁烷‑3‑基)‑胺；N‑(1‑乙酰基‑氮杂环丁烷‑3‑基)‑N‑{2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环‑9‑基}‑乙酰胺；4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑苯并[e]甘菊环‑2,8‑二羧酸2‑{[2‑氯‑5‑((R)‑2‑羟基‑丙基氨基甲酰基)‑苯基]‑甲基‑酰胺}8‑甲基酰胺；5‑(8‑(氮杂环丁烷‑3‑基)‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑苯并[e]甘菊环‑2‑基)‑1‑异丙基‑1H‑[1,2,4]三唑；N2‑(2‑氯‑5‑((2‑羟基乙基)(甲基)氨基甲酰基)苯基)‑N2,N8‑二甲基‑4,5‑二氢苯并[b]噻吩并[2,3‑d]氧杂‑2,8‑二甲酰胺；N2‑(2‑氯‑5‑(3‑羟基氮杂环丁烷‑1‑羰基)苯基)‑N2‑甲基‑N8‑(2‑(甲基磺酰基)乙基)‑4,5‑二氢苯并[b]噻吩并[2,3‑d]氧杂‑2,8‑二甲酰胺；N2‑(2‑氯‑5‑(2‑羟基乙基氨基甲酰基)苯基)‑N2‑甲基‑N8‑(2‑(甲基磺酰基)乙基)‑4,5‑二氢苯并[b]噻吩并[2,3‑d]氧杂‑2,8‑二甲酰胺；N2‑(2‑氯‑5‑((2‑羟基乙基)(甲基)氨基甲酰基)苯基)‑N2‑甲基‑N8‑(2‑(甲基磺酰基)乙基)‑4,5‑二氢苯并[b]噻吩并[2,3‑d]氧杂‑2,8‑二甲酰胺；N2‑(2‑氯‑5‑((R)‑2‑羟基丙基氨基甲酰基)苯基)‑N2‑甲基‑N8‑(2‑(甲基磺酰基)乙基)‑4,5‑二氢苯并[b]噻吩并[2,3‑d]氧杂‑2,8‑二甲酰胺；(S)‑1‑(4‑{2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环‑9‑基}‑哌嗪‑1‑基)‑2‑羟基‑丙‑1‑酮；(S)‑1‑(3‑{2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环‑9‑基氨基}‑氮杂环丁烷‑1‑基)‑2‑羟基‑丙‑1‑酮；9‑[(3R,5S)‑4‑(2,2‑二氟‑乙基)‑3,5‑二甲基‑哌嗪‑1‑基]‑2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环；1‑((2R,6S)‑4‑{2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环‑9‑基}‑2,6‑二甲基‑哌嗪‑1‑基)‑2,2‑二氟‑乙酮；N‑(2‑{2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环‑9‑基氨基}‑乙基)‑乙酰胺；5‑(8‑(氮杂环丁烷‑3‑基)‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑苯并[e]甘菊环‑2‑基)‑1‑(2,4‑二氟‑苯基)‑1H‑[1,2,4]三唑；N2‑(2‑氯‑5‑(2‑羟基乙基氨基甲酰基)苯基)‑N2,N8‑二甲基‑4,5‑二氢苯并[b]噻吩并[2,3‑d]氧杂‑2,8‑二甲酰胺；N2‑(2‑氯‑5‑(3,3‑二氟氮杂环丁烷‑1‑羰基)苯基)‑N2‑甲基‑N8‑(2‑(甲基磺酰基)乙基)‑4,5‑二氢苯并[b]噻吩并[2,3‑d]氧杂‑2,8‑二甲酰胺；{2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环‑9‑基}‑(1‑甲基‑氮杂环丁烷‑3‑基)‑胺；{2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环‑9‑基}‑氧杂环丁烷‑3‑基‑胺；氮杂环丁烷‑3‑基‑{2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环‑9‑基}‑胺；2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑9‑(6‑氟‑5‑甲基‑吡啶‑3‑基)‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环；2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑9‑[5‑甲基‑6‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑吡啶‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环；N2‑(2‑氯‑5‑((S)‑2‑羟基丙基氨基甲酰基)苯基)‑N2‑甲基‑N8‑(2‑(甲基磺酰基)乙基)‑4,5‑二氢苯并[b]噻吩并[2,3‑d]氧杂‑2,8‑二甲酰胺；N2‑(2‑氯‑5‑(3,3‑二氟氮杂环丁烷‑1‑羰基)苯基)‑N2,N8‑二甲基‑4,5‑二氢苯并[b]噻吩并[2,3‑d]氧杂‑2,8‑二甲酰胺；{2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环‑9‑基氨基}‑乙酸；3‑{2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环‑9‑基氨基}‑丙烷‑1,2‑二醇；2‑{2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环‑9‑基氨基}‑N,N‑二甲基‑乙酰胺；2‑{2‑[2‑(2,4‑二氟‑苯基)‑2H‑[1,2,4]三唑‑3‑基]‑4,5‑二氢‑6‑氧杂‑1‑硫杂‑10‑氮杂‑苯并[e]甘菊环‑9‑基氨基}‑乙酰胺；和1‑(4‑(2‑(3‑氨基‑1‑异丙基‑1H‑1,2,4‑三唑‑5‑基)‑4,5‑二氢苯并[b]噻吩并[2,3‑d]氧杂‑8‑基)‑1H‑吡唑‑1‑基)‑2‑甲基丙‑2‑醇。