[发明专利]一种手性菲诺多泮的拆分方法

摘要

本发明公开一种D1类多巴胺受体激动剂药物的拆分，特别公开一种菲诺多泮(Fenoldopam)的拆分方法。该药物的拆分方法是将菲诺多泮结构中的酚羟基与胺基保护后，再用手性酸性拆分剂进行化学拆分，得到纯的光学异构体，最后脱保护基成盐得到光学纯的甲磺酸菲诺泮。

主权项

一种菲诺多泮的拆分方法，其特征在于该方法为：A.羟基的保护菲诺多泮游离碱溶于无水乙醇，室温搅拌下滴加酚羟基的烷基化试剂,2小时滴完，再继续搅拌反应0.8‑1.2h，加入碱调到PH为7.5‑8.5；所得混合物用CH₂Cl₂萃取，萃取物用水洗，再用盐水洗，最后用无水MgSO₄干燥；干燥的萃取物过滤，滤液真空浓缩得到淡黄色油状物；此油状物粗品真空干燥过夜，为化合物Ⅲ；B.胺基的保护化合物III溶于二氯甲烷，加入三乙胺，室温搅拌下加入氨基的烷基化试剂，继续反应4‑5hr；过滤，母液水洗三次，无水MgSO₄干燥，旋转蒸发掉二氯甲烷，得类白色固体，再用乙酸乙酯重结晶得到白色结晶，为化合物Ⅳ；C.拆分方法化合物Ⅳ溶于无水乙醇，搅拌下加入溶于无水乙醇的酸性拆分剂；混合物搅拌2‑3小时，然后保持0℃放置过夜得白色结晶，抽滤，先后用冰冻的乙醇和乙醚各洗一次，真空干燥得盐；保存母液以制备另一异构体；所得盐用40ml/g MeOH重结晶两次得白色针状晶体，即为化合物V；化合物V悬浮于水中,用碱调PH到7.5‑8.5，用CH₂Cl₂萃取，萃取物先用水洗2‑4次，再用盐水洗2‑4次，无水MgSO₄干燥；过滤，滤液减压浓缩得白色晶体，真空干燥得游离碱化合物VI；D.脱保护基及成盐纯化化合物VI溶于去除胺基的保护基三苯甲基所用的试剂，加热回流25‑35min；混合物冷却、减压浓缩，残留固体用碱调碱，CH₂Cl₂萃取，萃取物用水和盐水各自洗涤一次，无水MgSO₄干燥；过滤，减压浓缩得淡黄色固体，真空干燥得化合物VII；化合物VII又溶于去羟基保护基甲基所用的试剂，搅拌回流1.5‑2.5h，泵入HCl气体，继续回流7‑9h；混合物冷却到室温，抽滤得到棕褐色固体，用冰冻的和H₂O和Et₂O洗涤，真空干燥得化合物VIII；将化合物VIII悬浮于甲醇中，加入甲磺酸后形成溶液，减压浓缩后开始析晶，快速冷却，分别用乙酸乙酯、乙醚洗涤得白色固体；母液浓缩至干得到固体产物，溶于沸腾甲醇，加入乙酸乙酯并冷冻，析出晶体，收集晾干得到白色固体，即得R‑(+)‑甲磺酸菲诺多泮。