[发明专利]头孢唑肟丙匹酯的制备方法及其中间体和中间体的制备方法

摘要

本发明公开了一种利用混合酸酐法制备头孢唑肟丙匹酯的方法，及其中间体3a/3b/3c和中间体的制备方法。将氨噻肟乙酸酯类化合物于有机溶剂中用混合酸酐法与BOC‑丙氨酸反应，再在有机醇条件下水解，生成中间体3a/3b/3c，与7‑ANCA在有机溶剂中进行缩合反应，酯化得到BOC‑丙氨酰头孢唑肟酸，与卤代特戊酸甲酯在缚酸剂存在下进行反应，制到BOC‑丙氨酰头孢唑肟丙戊酯,脱除BOC保护基，浓缩后在有机溶剂中析出结晶从而得到目标化合物头孢唑肟丙匹酯。本发明具有原料廉价易得，反应条件温和，副产物较少，纯度可靠，收率高，易于大规模工业化生产等特点。

主权项

1.一种利用混合酸酐法制备式（6a）所示头孢唑肟丙匹酯的方法，其特征在于：所述方法包括下述步骤：（1）将氨噻肟乙酸酯类化合物（1a）与BOC-丙氨酸（1b）于有机溶剂中，在催化剂存在下用混合酸酐法进行缩合反应生成BOC-丙氨酰氨噻肟乙酸酯（1c）其中R1为甲基、乙基、丙基；（2）将步骤（1）所得的缩合物BOC-丙氨酰氨噻肟乙酸酯（1c）与碱反应水解生成盐，再调pH至酸性，生成BOC-丙氨酰氨噻肟乙酸（2a）；（3）将步骤（2）所得的BOC-丙氨酰氨噻肟乙酸（2a）于溶剂中，在脱水缩合剂存在下与1-羟基苯并三氮唑（HOBT）酯化生成活性酯Ⅰ（3a）；或在适量缚酸剂催化作用下与2,2’-二硫代二苯并噻唑(DM)、亚磷酸类化合物酯化生成活性酯Ⅱ（3b）；或在脱水缩合剂和催化剂作用下与N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯化生成活性酯Ⅲ（3c）；（4）将步骤（3）的活性酯溶于有机溶剂中，与7-氨基-3-无-3-头孢环-4-羧酸（4a）进行酯化反应，后处理制得BOC-丙氨酰头孢唑肟酸（4b） ；（5）将步骤（4）产物BOC-丙氨酰头孢唑肟酸（4b）溶于有机溶剂中，快速搅拌下滴加卤代特戊酸甲酯（5a），保温搅拌，向反应液加入乙酸乙酯和水/硫代硫酸钠/氯化钠，与卤代特戊酸甲酯（5a）酯化得到BOC-丙氨酰头孢唑肟丙戊酯（5b）其中R2为氯或碘；（6）将BOC-丙氨酰头孢唑肟丙戊酯（5b）于有机溶剂中溶解，与盐酸的有机溶液反应成盐脱去氨基保护基团，浓缩后在有机溶剂中析出结晶，得到头孢唑肟丙匹酯；所述方法的反应式为：所述的步骤（1）中的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、丙酮、乙醚、乙腈中的一种或两种的组合，所述的催化剂为吡啶、3-甲基吡啶、四甲基胍、N-甲基吗啉；所述的缩合方法为混合酸酐法，混合酸酐法试剂为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、甲磺酰氯；反应体系投料比（1a）：（1b）：混合酸酐法试剂摩尔比为1:1-2:1-2，反应温度为-25-60℃，反应时间为0.5-48h；所述的步骤（3）中酯化生成活性酯Ⅰ（3a）使用的溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺中的一种或几种；使用的脱水缩合剂为二环己基碳二亚胺（DCC）、EDC •HCl；使用的亚磷酸类化合物为三苯基磷；反应体系投料比（2a）：2,2’-二硫代二苯并噻唑：三苯基磷：缚酸剂的摩尔比为 1：1.2-1.5：1-2：0.5-1；反应温度为0-35℃，反应时间为0.5-26h；所述步骤（5）中水：硫代硫酸钠：氯化钠的质量比为17.5：1：1；其过程反应体系投料比（4b）：（5a）为1:0.8-2，反应温度为-25-25℃，反应时间为0.5-6h；所述步骤（6）反应温度为-15-45℃，反应时间为0.5-24h。