[发明专利]一种基于副本交换的变步长蛋白质构象空间搜索方法

摘要

一种基于副本交换的变步长蛋白质构象空间搜索方法，采用变步长和副本交换的策略搜索蛋白质构象空间，依据所分能量层的权重在不同能量层赋予不同的片段组装(FA)步长和Monte Carlo扰动(MC)步长，在构象空间能量较高的区域，使用大的FA步长和较小的MC步长，随着构象搜索逐步向低能量区域靠近，改变FA、MC步长，在能量较低的区域使用较小的FA步长和较大的MC步长；同时在构象空间对温度分层，在不同的温度层采用相应的Metropolis准则来判断是否接收当前构象。本发明增强了构象跳出局部极小点的能力，同时保持了个体的多样性，进而增强对构象空间中近天然态构象搜索的能力。

主权项

一种基于副本交换的变步长蛋白质构象空间搜索方法，其特征在于：所述构象空间搜索方法包括以下步骤：1)给定输入的氨基酸序列；2)按照能量对构象空间分层，划分成一维网格，能量值以δE为间隔，从最低能量到最高能量分层，表示为G_E∈[E_min，E_max]；3)按照温度对构象空间分层，划分成一维网格，由起始温度逐步非等间隔的到最低温度，表示为[T_max，T_min]；4)在每一个能量层中再按照超速形状识别方法刻度对能量层进行细分得到“构象室”，记为cell；5)对给定的氨基酸序列进行一次完全的片段组装得到一个初始构象；6)调用Rosetta Score3能量函数，计算得到的初始构象的能量值，并根据能量值将此构象放入相应的能量层中；7)由超速形状识别判别将该构象置入指定cell；8)按照对能量层分配权重，其中l表示能量层，表示该层平均能量的平方，ω(l)表示权重值；9)按照设置片段组装FA步长，其中N为序列长度，M为常数；10)按照设置Monte Carlo扰动MC步长，其中N为序列长度，Q为常数，由以上公式反向分配步长值；11)初始温度值根据区间分半搜索方法来确定，从而非等间隔的建立温度列表[T_max，T_min]；12)设置迭代次数；13)构象空间搜索过程：13.1)按照能量权重值$\mathrm{\ω}\left(l\right)=E_{\mathrm{avg}}^2\left(l\right),$依概率$\mathrm{\ω}\left(l\right)/{\mathrm{\Σ}}_{l^{\′}\∈G_E}\mathrm{\ω}\left(l^{\′}\right)$随机的反向选能量层l；13.2)按照概率1/[(1+nsel)confs]选定“构象室”cell，其中，nsel表示当前cell被选择的频次，confs表示当前cell中构象的数目；13.3)选定cell后，随机选择一个构象，用于下一步的扩展；13.4)按照步骤9)设定的FA步长，对选定构象进行片段组装，生成新的构象；13.5)按照步骤10)设定的MC步长，对构象进行Monte Carlo扰动，使用设定的相应温度参数，按照玻尔兹曼概率e^‑β·ΔE接受新生成的构象，其中ΔE为当前构象与上一步产生的构象之间的能量差，β为温度因子，β＝‑1/k_BT，k_B为玻尔兹曼常数，T为温度参数；13.6)如果当前新生成的构象被接受，则将其存入构象系综；13.7)按照e^‑Δβ·ΔE判断是否需要进行副本交换，其中Δβ为新生成的构象与前一构象的温度参数差值，β＝‑1/k_BT，若发生副本交换，则交换两个构象在构象空间中的位置，若不发生副本交换，则直接进行下一次迭代；14)迭代的运行步骤13)，直至达到设置的迭代次数。