[发明专利]一种合成4;6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的方法

摘要

本发明公开了一种替卡格雷重要中间体：4,6‑二氯‑2‑(丙硫基)‑5‑氨基嘧啶(Ⅰ)的合成新方法。包括如下步骤：取代氨基丙二酸二乙酯(Ⅲ)先与尿素缩合反应生成2,4,6‑三羟基‑5‑取代氨基嘧啶(Ⅳ)，化合物(Ⅳ)经氯代后得到2,4,6‑三氯‑5‑氨基嘧啶(Ⅴ)，化合物(Ⅴ)与丙硫醇反应生成4,6‑二氯‑2‑(丙硫基)‑5‑氨基嘧啶(Ⅰ)。该路线不仅成本低廉，操作简单，适合工业化生产。

主权项

1.一种合成4,6‑二氯‑2‑(丙硫基)‑5‑氨基嘧啶的方法，其结构式如下：其特征在于：包含如下步骤：(a)在碱性条件下，取代氨基丙二酸二乙酯(Ⅲ)与尿素进行回流以进行缩合反应生成2,4,6‑三羟基‑5‑取代氨基嘧啶(Ⅳ)，(b)在碱作用下，化合物(Ⅳ)经氯代后生成2,4,6‑三氯‑5‑氨基嘧啶(Ⅴ)，(c)室温下，在碱和过渡金属催化剂作用下，化合物(Ⅴ)与丙硫醇反应生成4,6‑二氯‑2‑(丙硫基)‑5‑氨基嘧啶(Ⅰ)，该反应需要加入配体使催化剂稳定，并需要使用添加剂促进反应，上述过渡金属催化剂选自碘化亚铜、碘化铜、溴化亚铜、溴化铜、溴化镍、氯化镍、氯化钯、醋酸钯，上述配体选自2,2’‑联吡啶(bipy)、脯氨酸、三苯基膦、三正丁基膦、双(二苯基膦)甲烷(dppm)、双(二苯基膦)乙烷(dppe)、1,3‑双(二苯基膦)丙烷(dppp)、1,4‑双(二苯基膦)丁烷(dppb)、1,1'‑双(二苯基膦)二茂铁(dppf)，上述添加剂选自四烷基氯化铵、四烷基溴化铵、四烷基氟化铵、四烷基碘化铵、四烷基硫酸氢铵、四烷基氢氧化铵、碘化钠、溴化钠，烷基选自：乙基、丙基、丁基；式中，R为烷基羰基、芳基羰基或烷氧基羰基，其中烷基羰基选自乙酰基、丙酰基；芳基羰基选自苯甲酰基、对硝基苯甲酰基；烷氧基羰基选自叔丁氧基羰基、苄氧基羰基。