[发明专利]一种手性氨基吡喃酮类化合物的合成方法

摘要

本发明涉及一种手性氨基吡喃酮类化合物的合成方法，以及该反应的中间产物N‑Boc‑1‑(2,5‑二氟苯基)‑1‑氧代‑2‑S‑氨基戊‑4炔的纯S手性构型，所述合成反应式为：

主权项

1.一种S构形的化合物N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代-2-S-氨基戊-4炔的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤(1)步骤(2)为2,5-二氟溴苯其中步骤(1)为将N-Boc-炔丙基-S-甘氨酸、甲氧基甲基氨加入到二氯甲烷中，室温搅拌30分钟后，加入三乙胺、HATU，混合物继续室温搅拌3小时；100mL水加入到上述反应液中，混合溶液继续搅拌0.5小时，分液，有机相用饱和食盐水洗涤1次，有机相用无水硫酸钠干燥2小时，过滤后滤液减压除去有机溶剂得到N-Boc-炔丙基-S-甘氨酸的Weinreb酰胺；步骤(2)的合成方法为：路线A：所述金属为镁屑，镁屑加入到1000mL反应器中，加入少量无水四氢呋喃，加入少量碘，取2,5-二氟溴苯溶于无水四氢呋喃，取少量2,5-二氟溴苯四氢呋喃溶液缓慢加到装有镁屑的反应器中，适当将该反应器加热直到反应引发后将其余的2,5-二氟溴苯四氢呋喃溶液滴入反应器中；等到反应器中的镁屑全部消失后，反应液继续搅拌0.5小时，然后将反应混合物冷却至-10℃以下，N-Boc-炔丙基-S-甘氨酸的Weinreb酰胺的二氯甲烷溶液缓慢加入到上述反应液中，反应温度保持在0℃以下，滴加完毕后，反应液室温搅拌13小时；所得反应液降温至0℃，另取300mL饱和氯化铵滴加至反应液中，保持反应液温度不高于10℃，所得混合溶液中加入盐酸调节pH至6-7，分液，水相用二氯甲烷萃取两次，每次200mL，合并萃取液并用饱和食盐水洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥3小时，过滤后滤液移除溶剂得N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代-2-S-氨基戊-4炔的纯S手性构型粗品，粗品中加入200mL二氯甲烷正己烷混合溶液1:20，所得悬浮液搅拌12小时，过滤得N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代-2-S-氨基戊-4炔的纯S手性构型纯品；或路线B：所述金属有机物为异丙基氯化镁，二氯甲烷加入到反应器中，冷却至-20℃,然后缓慢加入异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液，然后加入2,5-二氟溴苯溶于无水四氢呋喃，将其缓慢加入到上述二氯甲烷溶液中，在该温度下搅拌2小时后，另加入异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液，所得混合溶液继续搅拌1小时；N-Boc-炔丙基-S-甘氨酸的Weinreb酰胺的二氯甲烷溶液缓慢加入到上述反应液中，反应温度保持在0℃以下，滴加完毕后，反应液室温搅拌13小时；所得反应液降温至0℃，另取200mL饱和氯化铵滴加至反应液中，保持反应液温度不高于10℃，所得混合溶液中加入盐酸调节pH至6-7，分液，水相用二氯甲烷萃取两次，每次150mL，合并萃取液并用饱和食盐水洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥3小时，过滤后滤液移除溶剂得N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代-2-S-氨基戊-4炔的纯S手性构型粗品，粗品中加入200mL二氯甲烷正己烷1:20的混合溶液，所得悬浮液搅拌12小时，过滤得N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代-2-S-氨基戊-4炔的纯S手性构型纯品；或路线C：所述金属有机物为正丁基锂，无水四氢呋喃加入到反应器中，然后加入2,5-二氟溴苯，冷却至-78℃,然后缓慢加入正丁基锂的正己烷溶液，在该温度下搅拌2小时后，N-Boc-炔丙基-S-甘氨酸的Weinreb酰胺的二氯甲烷溶液缓慢加入到上述反应液中，反应体系温度保持低于-20℃，滴加完毕后，反应液缓慢升温至室温搅拌8小时；所得反应液降温至0℃，另取200mL饱和氯化铵滴加至反应液中，保持反应液温度不高于10℃，所得混合溶液中加入盐酸调节pH至6-7，分液，水相用二氯甲烷萃取两次，每次200mL，合并萃取液并用饱和食盐水洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥3小时，过滤后滤液移除溶剂得N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代-2-S-氨基戊-4炔的纯S手性构型粗品，粗品中加入200mL二氯甲烷正己烷1:20的混合溶液，所得悬浮液搅拌12小时，过滤得N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代-2-S-氨基戊-4炔的纯S手性构型纯品。