[发明专利]一种氟甲基酮肽系列化合物的制备方法

摘要

本发明涉及一种氟甲基酮肽系列化合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：步骤1)Fmoc‑Asp(OR0)‑OH制备Fmoc‑Asp(OR0)‑FMK；步骤2)将Fmoc‑Asp(OR0)‑FMK的侧链保护基R0脱除，得到侧链羧基裸露的Fmoc‑Asp‑FMK；步骤3)选用2‑CTC树脂为固相载体合成Fmoc‑Asp‑FMK‑CTC氨基酸树脂；步骤4)由Fmoc‑Asp‑FMK‑CTC顺序偶联保护的氨基酸An，得到R1‑An‑Asp‑FMK‑CTC；步骤5)选用20％TFE/DCM的试剂将R1‑An‑Asp‑FMK‑CTC肽树脂进行切割得到全保护肽R1‑An‑Asp‑FMK；步骤6)液相条件下，将R1‑An‑Asp‑FMK中碳端Asp的侧链羧基进行修饰保护，得到全保护肽R1‑An‑Asp(OR2)‑FMK；7)若肽序中除碳端Asp外的其他氨基酸有侧链保护基，则进行脱除保护基的裂解步骤。本发明的方法合成条件温和、工艺简单且工艺稳定。

主权项

一种式I所示化合物的制备方法，其特征在于，其中，An为由n个选自α天然氨基酸组成的肽链，其中1≤n≤10，n为整数（优选为2‑5，最优选为3‑4，或n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10）；R1为An末端氨基酸α位氨基的保护基；R2为碳端Asp侧链羧基保护基；所述α天然氨基酸为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸、丝氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸或组氨酸；所述制备方法包括如下步骤：步骤1）Fmoc‑Asp(OR0)‑OH制备Fmoc‑Asp(OR0)‑FMK；步骤2）将Fmoc‑Asp(OR0)‑FMK的侧链保护基R0脱除，得到侧链羧基裸露的Fmoc‑Asp‑FMK；步骤3）选用2‑CTC树脂为固相载体合成Fmoc‑Asp‑FMK‑CTC氨基酸树脂；步骤4）由Fmoc‑Asp‑FMK‑CTC顺序偶联保护的氨基酸，得到R1‑An‑Asp‑FMK‑CTC；步骤5）选用20%TFE/DCM的试剂将R1‑An‑Asp‑FMK‑CTC肽树脂进行切割得到全保护肽R1‑An‑Asp‑FMK；步骤6）液相条件下，将R1‑An‑Asp‑FMK中碳端Asp的侧链羧基进行修饰保护，得到全保护肽R1‑An‑Asp(OR2)‑FMK；任选地，步骤7）以TFA/H2O/EDT=95/3/2（V/V）为裂解液将全保护肽的R1‑An‑Asp(OR2)‑FMK进行保护基的脱除，得到目标式I化合物。