[发明专利]靶向肿瘤新生血管的两亲性多糖衍生物载体及其药学组合物的制备和应用

摘要

本发明涉及一种靶向肿瘤新生血管的两亲性多糖衍生物载体。这类衍生物是将多糖骨架与靶向E‑选择素的功能性多肽通过二硫键偶联，使多糖具有两亲性质，在水介质中负载抗肿瘤药物或肿瘤新生血管抑制剂后组装为靶向肿瘤新生血管的纳米粒。该纳米粒借助靶向E‑选择素的功能性多肽与肿瘤新生血管表面E‑选择素的高度亲和性，将药物主动靶向递送至肿瘤新生血管，其后二硫键连接臂可被肿瘤新生血管内皮细胞内强还原性环境特异性降解，导致靶向E‑选择素的功能性多肽与多糖分离，药物快速释放于治疗靶点，可显著提高肿瘤新生血管部位游离药物浓度和增强抗肿瘤疗效。该辅料可作为水不溶性或难溶性或两亲性抗肿瘤药物和肿瘤新生血管抑制剂的载体，用于血管内注射、肌肉注射、口服或外用途径给药。本发明制备方法简单，工艺成熟，适于大规模生产。

主权项

一种靶向肿瘤新生血管的两亲性多糖衍生物载体，其特征在于该载体是将多糖骨架与靶向E‑选择素的功能性多肽通过二硫键偶联，使多糖具有两亲性，在水介质中负载抗肿瘤药物或肿瘤新生血管抑制剂后组装为靶向肿瘤新生血管的纳米粒；该纳米粒借助靶向E‑选择素的功能性多肽与肿瘤新生血管表面E‑选择素的高度亲和性，将药物主动靶向递送至肿瘤新生血管，其二硫键连接臂可被肿瘤新生血管内皮细胞内强还原性环境特异性降解，导致靶向E‑选择素的功能性多肽与多糖分离，药物快速释放，作用于治疗靶点，可显著提高肿瘤新生血管部位游离药物浓度和增强抗肿瘤疗效；该载体结构如下列化学式所示：其中：GLY为多糖分子，所述多糖分子GLY选自透明质酸、未分级肝素、低分子量肝素、脱硫酸化肝素、软骨素、多硫酸化软骨素、海藻酸、葡聚糖、真菌多糖、壳聚糖及其含有羧基、氨基或羟基的衍生物；n为连接臂所含亚烷基个数，所述亚烷基个数n为2～10的整数；Pep为靶向E‑选择素的功能性多肽，所述靶向E‑选择素的功能性多肽选自Esbp多肽，其多肽序列为CDITWDQLWDLMK；R为多糖分子上靶向E‑选择素的功能性多肽取代的个数，所述靶向E‑选择素的功能性多肽取代的个数R为2～100的整数；所述连接臂一端的反应基团为氨基或羧基，另一端反应基团为巯基；所述多糖与连接臂通过酰胺键或酯键相连，所述靶向E‑选择素的功能性多肽与连接臂通过二硫键相连。