[发明专利]一种西他列汀磷酸盐关键中间体的制备方法有效
| 申请号： | 201510459738.9 | 申请日： | 2015-07-30 |
| 公开（公告）号： | CN104987338B | 公开（公告）日： | 2017-07-21 |
| 发明（设计）人： | 戚聿新;鞠立柱;张明峰;陈军;李新发 | 申请（专利权）人： | 新发药业有限公司 |
| 主分类号： | C07D487/04 | 分类号： | C07D487/04 |
| 代理公司： | 济南金迪知识产权代理有限公司37219 | 代理人： | 陈桂玲 |
| 地址： | 257513*** | 国省代码： | 山东;37 |
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| 摘要： | 本发明涉及一种西他列汀磷酸盐关键中间体的制备方法。该方法是利用在合适的溶剂和无机碱存在下，氰基乙酸酯和5,6,7,8‑四氢‑1,2,4‑三唑并[4,3‑a]吡嗪盐酸盐(Ⅲ)酰胺化反应脱除醇，制备3‑氧代‑3‑[3‑(三氟甲基)‑5,6‑二氢[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡嗪‑7(8H)基]丙腈(Ⅳ)，化合物Ⅳ再与由2,4,5‑三氟‑1‑卤代甲基苯和镁制备的格氏试剂反应得到4‑氧代‑4‑[3‑(三氟甲基)‑5,6‑二氢[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡嗪‑7(8H)基]‑1‑(2,4,5‑三氟苯基)‑2‑丁酮(Ⅱ)。本发明不使用价高的米氏酸、三甲基乙酰氯和二异丙基乙胺，所用原料价廉易得，生产过程废水量少，所得产品收率高，杂质少，成本低。 | ||
| 搜索关键词： | 一种 低成本 制备 磷酸盐 关键 中间体 方法 | ||
【主权项】：
一种制备西他列汀磷酸盐关键中间体的方法，所述西他列汀磷酸盐关键中间体是式II的化合物，包括以下步骤：(1)在溶剂I和无机碱存在下，氰基乙酸酯和5,6,7,8‑四氢‑1,2,4‑三唑并[4,3‑a]吡嗪盐酸盐(Ⅲ)酰胺化反应生成3‑氧代‑3‑[3‑(三氟甲基)‑5,6‑二氢[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡嗪‑7(8H)基]丙腈(Ⅳ)，简称化合物Ⅳ；所述氰基乙酸酯和化合物Ⅲ的摩尔比为(1.0‑1.5):1；所述氰基乙酸酯和化合物Ⅲ酰胺化反应温度为80‑110℃；所述溶剂I为甲苯、二甲苯之一或其任意比例的混合；所述无机碱与化合物Ⅲ的摩尔比为(0.5‑1.5):1；(2)在溶剂II中，由2,4,5‑三氟‑1‑卤代甲基苯和镁进行格氏反应制备格氏试剂；随即将新制的格氏试剂滴加到步骤(1)的反应产物中，使化合物Ⅳ与格氏试剂反应，酸化制得4‑氧代‑4‑[3‑(三氟甲基)‑5,6‑二氢[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡嗪‑7(8H)基]‑1‑(2,4,5‑三氟苯基)‑2‑丁酮(Ⅱ)；所述酸化是加入饱和氯化铵水溶液进行酸化水解，pH值6‑7；所述溶剂II为四氢呋喃、2‑甲基四氢呋喃、二乙醇缩甲醛之一或其任意比例的混合；反应路线如下：
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