[发明专利]基于ShRec3D和转换参数优化的染色体3D结构建模方法

摘要

基于ShRec3D和转换参数优化的染色体3D结构建模方法，将基因片段之间的交互频率转换为空间距离，进一步构建基因组的三维空间结构。该方法，首先通过黄金分割算法寻找最优的转换参数，将两个染色体片段之间的交互作用频率，转化为两个片段之间的空间距离；进而应用最短距离算法构建基因组的空间距离图谱，最后用MDS算法得到三维空间中各个基因片段的相对坐标图，对染色体的三维空间结构可视化。并用均方根误差RMSD和Spearman相关系数度量构建的染色体结构的相似性。本发明对不同分辨率下的Hi-C数据集，能寻找最优的转换参数，提高了ShRec3D算法的准确性和鲁棒性，可用于染色体3D结构的建模。

主权项

基于ShRec3D和转换参数优化的染色体3D结构建模方法，其特征在于：本方法采用的技术方案实现步骤如下，1)染色体3D结构的模型表示；首先将每条染色体分割成一个连着一个的小珠子(bead),每个小珠子代表一定长度的一段序列；若分辨率是1M，就是以1M的长度将染色体打断成一个个连续的小珠子；最终染色体被断成N＝ceil(L/H)个连续的小珠子，其中L代表染色体的总长度，H代表所选取的分辨率；然后将交互频率映射到NxN的矩阵(F_ij)_N×N上，其为对称半正定矩阵，F_ij、D_ij分别代表第i个小珠子和第j个小珠子之间的交互频率和空间距离；定义重构后的染色体坐标矩阵为X＝(x₁……x_n),其中x_i∈R³代表第i个小珠子的三维坐标；2)从接触频率矩阵F到距离矩阵D根据染色体的接触频率F_ij和空间距离D_ij之间呈现一种power‑law递减分布关系，得到两者之间的转换函数：$D_{ij}=\left\{\begin{array}{cc}{F_{ij}}^{(-\mathrm{\α})}& \begin{array}{cc}if& F_{ij}\>0\end{array}\\ \mathrm{\∞}& otherwise\end{array}\right.$其中α是一个针对不同分辨率的数据引入的变转换参数；D_ij和F_ij是第i和j个片段间的距离和接触频率；3)计算最短路径：针对距离矩阵D_N×N中的无穷量用Floyd‑Warshall算法计算最短距离，获得全基因组的空间距离图谱D_f；4)MDS(多维尺度变换算法)：从距离矩阵D_f到空间坐标矩阵X；5)用黄金分割搜索算法，优化得到转换参数α_f6)结构相似性度量：用RMSD(均方根误差)和dSCC(距离Spearman相关系数)计算重建的染色体的相似性；31)对于F_ij>0的两个点,以欧式距离d(i,j)作为权重赋予i,j两点组成的边，由此获得距离矩阵d_f(i,j)＝d(i,j)；32)对于F_ij＝0的两点，用最短路径通过下式计算:d_f(i,j)＝min{d_f(i,j),d_f(i,1)+d_f(1,j)}41)重建后染色体3D结构中第i,j片段之间的欧式距离为d_ij(X)＝‖x_i‑x_j‖；MDS的目标是保持重构前后样本点之间的距离误差最小，即${\mathrm{Minimize\Σ}}_{\underset{0\<j\<n}{0\≤i\≤n}}{(d_{ij}-d_f(i,j\left)\right)}^2$42)定义一个度量矩阵M，其中M由距离矩阵D_f获得，通过下式计算得到①$d_{oi}^2=\frac{1}{N}{\mathrm{\Σ}}_{j=1}^N{D}_{ij}^2-\frac{1}{N^2}{\mathrm{\Σ}}_{j=1}^N{\mathrm{\Σ}}_{k\>j}^N{D}_{jk}^2$其中d_oi为第i个点和中心点之间的距离；②M是一个对称半定矩阵；43)将矩阵M进行奇异值分解，取其最大的m(本文m＝3)个特征值(λ₁,λ₂,……λ_m)对应的m个特征向量(ω₁,ω₂,……,ω_m)，m个特征值组成m维对角矩阵Λ，m个特征向量组成n*m维矩阵V；③X即为重构后的染色体3D结构片段的三维坐标51)定义一个单峰目标函数error(F,α)＝∑|F‑F′|；其中F为真实的染色体接触频率矩阵，为重构后的三维坐标构建的接触频率矩阵；用黄金分割搜索算法优化α∈(0.1,2)使目标函数最小，得到转换参数α_f；61)现阶段，无法获得真实的染色体3D结构；通过两种内切酶(Hind3,NcoI)获得的同一基因组的数据来构建三维结构，从而比较这两个结构重叠的相似性来度量方法的正确性；62)将一个染色体结构的位点片段坐标进行刚性的平移、旋转和伸缩，采用最小平方拟合的方法，使得整体结构最大程度地叠置到另一个结构上；设两个结构的骨架分别由连续的三维坐标点决定，P＝(p₁,p₂……p_n)和Q＝(q_1,q_2,……q_n),RMSD的计算过程为：对P进行变换,P′＝sRP‑T,其中R∈R^3×3的旋转矩阵，T∈R³是平移向量，t是伸缩因子；计算：$RMSD=min\sqrt{{\mathrm{\Σ}}_{i=1}^n{(q_i-p_i^{\′})}^2}$RMSD计算的是两个结构的标准矢量距离，表示两者结构的相似性；偏差值越小，两结构的相似性越大；63)计算两种重建结构的由三维坐标得到的距离矩阵之间的Spearman相关系数(dSCC)$dSCC\frac{\mathrm{\Σ}(d_1-\stackrel{\‾}{d_1})(d_2-\stackrel{\‾}{d_2})}{\sqrt{\mathrm{\Σ}\left({(d_1-\stackrel{\‾}{d_1})}^2\mathrm{\Σ}\right({(d_2-\stackrel{\‾}{d_2})}^2}}$dSCC∈(‑1,1),dSCC接近1，表示两结构相似性越大；则算法的精确度越高。