[发明专利]多环化合物、其药物组合物及应用

摘要

本发明涉及一种多环化合物以及含有相同组分组合物的制备方法和其作为吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)抑制剂的用途，该抑制剂为式I所示的多环化合物，或其药学上可接受的盐，前药，溶剂化合物，多晶型体，异构体，以及稳定同位素衍生物。本发明涉及的化合物可用于治疗由吲哚胺2，3-双加氧酶介导的免疫抑制所引起的疾病，包括癌症、病毒感染和其它免疫系统疾病，还可以通过与其它抗癌药联合使用来增强抗癌药物的药效。

主权项

一种如式I所示的化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐；其中，n为1，2或3；t为1或2；U为N或CR₄；当U为N时，结合键α为单键；当U为CR₄时，结合键α为单键或双键；A环为5元杂芳环；其中，Z、Z₁、Z₂、Z₃、Z₄分别为N或C，并且Z₃、Z₄不同时为N；B环为苯环或5‑6元杂芳环；当结合键α为单键时，A₁为‑(CR₉R_9a)_m‑或‑C_2‑4烯基‑；当结合键α为双键时，A₁为‑CR₉(CR₉R_9a)_m‑；其中，R₉选自氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基，或取代或未取代的烷氧基；R_9a选自氢、氘、卤素、取代或未取代的烷基；或者，R₉和R_9a与它们共同连接的C原子一起形成3‑6元单环环烷基；R₉中，所述取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基，或取代的烷氧基可被如下一个或多个基团取代在任意位置：卤素、羟基、烷基、杂环烷基、环烷基、烷氧基、氨基、芳基、杂芳基、‑SR₆、‑NR₆R_6a、‑S(O)₂NR₆R_6a、‑NR₆C(O)NR₆R_6a、‑NR₆C(O)R_6a、‑NR₆S(O)₂R_6a、‑C(O)R₆、‑S(O)_0‑2R₆、‑C(O)OR₆、‑C(O)NR₆R_6a、‑(CH₂)_rOH、或‑(CH₂)_rNR₆R_6a；R_9a中，所述取代的烷基可被如下一个或多个基团取代在任意位置：羟基、卤素、或C_3‑6的环烷基；A₂为‑C(＝R₇)(CR₅R_5a)_m‑、‑(CR₅R_5a)_m‑、‑C(＝R₇)N(R_5b)‑、或‑S(O)_0‑2(CR₅R_5a)_m‑；其中，R₅和R_5a各自独立地选自氢、羟基、卤素、烷基、氨基、‑SR₆、‑OR₆、‑NR₆R_6a、‑NR₆S(O)₂R_6a、‑OS(O)₃H、‑S(O)₂NR₆R_6a、‑(CH₂)_rS(O)_0‑2CH₃、‑OP(O)(O‑R₆)₂、‑OC(O)R₆、‑OC(O)NR₆R_6a、‑C(O)NR₆R_6a、‑(CH₂)_rC(O)OH、‑(CH₂)_rOH、‑(CH₂)_rNR₆R_6a、或‑(CH₂)_rC(O)NR₆R_6a；R_5b选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、芳基烷基、或杂芳基烷基；R₁选自氢、卤素、‑OH、‑SH、‑CN、‑NO₂、烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、C_2‑6炔基、C_2‑6烯基、‑OC(O)R₆、‑OC(O)OR₆、‑OC(O)NR₆R_6a、‑C(O)OR₆、‑C(O)R₆、‑C(O)NR₆R_6a、‑NR₆R_6a、‑NR₆C(O)R_6a、‑NR₆C(O)OR_6a、‑NR₆C(O)NR₆R_6a、‑(CH₂)_rNR₆R_6a、‑NR₆S(O)₂R_6a、‑S(O)_0‑2R₆、‑S(O)₂NR₆R_6a、芳基、环烷基、杂环烷基、或杂芳基；R₂选自氢、卤素、‑OH、‑SH、‑CN、‑NO₂、‑NR₆R_6a、烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、C_2‑6炔基、C_2‑6烯基、芳基、环烷基、杂环烷基、或杂芳基；R₃选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，或取代或未取代的三环桥环基；但是，当U为CR₄且B环为苯环时，R₃选自取代或未取代的双环桥杂环基，或取代或未取代的三环桥环基；当所述R₃为取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的双环桥杂环基，或取代的三环桥环基时，可被如下一个或多个R₁₀基团和/或一个R_10a基团取代在任意位置；当所述R₃为取代的芳基、或取代的杂芳基时，可被如下一个或多个R₁₀基团取代在任意位置；其中，所述R₁₀选自‑L‑C(R₈)＝R_10a、‑NO₂、‑CN、‑OH、‑NH₂、‑SH、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的三环桥环基、取代或未取代的C_2‑6炔基、取代或未取代的C_2‑6烯基、‑C_2‑6炔基‑R_8b、‑L‑R₈、‑O‑L‑R₈、‑S(O)_0‑2‑L‑R₈、‑N(R₈)‑L‑R_8b、‑L‑OR_8b、‑L‑OC(O)R_8b、‑L‑OC(O)NR₈R_8b、‑L‑OC(O)OR_8b、‑L‑OP(O)(O‑R₈)₂、‑L‑B(O‑R₈)₂、‑L‑OS(O)₂(OH)、‑L‑OS(O)_1‑2R_8b、‑L‑S(O)_1‑2OR_8b、‑L‑S(O)₂NR₈R_8b、‑L‑S(O)_0‑2R_8b、‑L‑S(O)₂N(R₈)C(O)NR₈R_8b、‑L‑C(O)OR_8b、‑L‑C(O)R_8b、‑L‑C(O)NR₈R_8b、‑L‑C(O)N(OH)R_8b、‑L‑C(＝R₇)NR₈R_8b、‑L‑NR₈R_8b、‑L‑N(R₈)C(O)OR_8b、‑L‑N(R₈)C(O)NR₈R_8b、‑L‑N(R₈)C(O)N(R₈)S(O)₂R_8b、‑L‑N(R₈)C(＝R₇)NR₈R_8b、‑L‑N(R₈)S(O)_1‑2R_8b、‑L‑N(R₈)S(O)_1‑2NR₈R_8b、‑L‑N(R₈)C(O)R_8b、‑L‑N(R₈)C(＝R₇)R_8b、‑L‑N(R₈)OR_8b、‑L‑N(R₈)C(O)NR₈R_8b；当所述的R₁₀为取代的烷基、取代的烷氧基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的芳基烷基、取代的杂芳基烷基、取代的三环环烷基、取代的C_2‑6烯基、或取代的C_2‑6炔基时可被如下1‑3个R₁₃基团取代在任意位置：卤素、‑OH、‑SH、‑CN、‑NO₂、‑NH₂、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的C_2‑6炔基、取代或未取代的C_2‑6烯基、烷硫基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、‑C(＝R₇)NR₆R_6a、‑OC(O)R₆、‑OC(O)OR₆、‑OC(O)NR₆R_6a、‑C(O)OR₆、‑C(O)R₆、‑C(O)NR₆R_6a、‑NR₆R_6a、‑NR₆C(O)R_6a、‑NR₆C(＝R₇)R_6a、‑NR₆C(O)OR_6a、‑NR₆C(O)NR₆R_6a、‑NR₆C(＝R₇)NR₆R_6a、‑(CH₂)_rNR₆R_6a、‑NR₆S(O)₂R_6a、‑NR₆S(O)₂NR₆R_6a、‑S(O)_0‑2R₆、或‑S(O)₂NR₆R_6a；R₁₃中，所述烷基、烷氧基、C_2‑6炔基或C_2‑6烯基被取代时，可进一步被1‑3个选自C_1‑3烷基、卤素、羟基、或氨基的取代基取代在任意位置；所述选自＝O、＝S、＝N(R_8b)、＝N(OR_8b)、＝C(R_8b)₂、＝C(R_8b)(OR_8b)、或＝C(R_8b)(NHR_8b)；L为连接键或L₁；L₁为‑(CR₈R_8a)_r‑；R₈选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、一端修饰或未修饰的聚乙二醇、单糖、二糖、氨基酸、3‑20个氨基酸残基组成的多肽、或R_8a选自氢、卤素、羟基、氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基烷基、或取代或未取代的杂芳基烷基；R_8b选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基烷基、或取代或未取代的杂芳基烷基、‑L₁‑R₈、‑L₁‑OR₈、‑L₁‑N(R₈)₂、‑L₁‑C(O)OR₈、‑L₁‑OC(O)R₈、‑L₁‑C(O)N(R₈)₂、‑L₁‑N(R₈)C(O)R₈、‑L₁‑N(R₈)C(O)N(R₈)₂、‑L₁‑N(R₈)C(S)N(R₈)₂、‑L₁‑OS(O)_1‑2R₈、‑L₁‑S(O)_1‑2OR₈、‑L₁‑S(O)_0‑2R₈、‑L₁‑N(R₈)S(O)₂N(R₈)₂、‑L₁‑S(O)₂N(R₈)₂、‑L₁‑N(R₈)S(O)₂R₈、‑L₁‑N(R₈)C(O)N(R₈)S(O)₂R₈、或‑L₁‑OP(O)(O‑R₈)₂；或者，R₈和R_8b与它们共同连接的N原子一起形成3‑7元的单杂环烷基；或者，R₈和R_8a与它们共同连接的C原子一起形成3‑7元的单环环烷基或单杂环烷基；当所述的R₈、R_8a或R_8b为取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的芳基烷基、或取代的杂芳基烷基时可被如下1‑3个R₁₄基团取代在任意位置：卤素、‑OH、‑SH、‑CN、‑NO₂、‑NH₂、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、烷硫基、取代或未取代的C_2‑6炔基、取代或未取代的C_2‑6烯基、芳基、环烷基、杂环烷基、或杂芳基、‑C(＝R₇)NR₆R_6a、‑OC(O)R₆、‑OC(O)OR₆、‑OC(O)NR₆R_6a、‑C(O)OR₆、‑C(O)R₆、‑C(O)NR₆R_6a、‑NR₆R_6a、‑NR₆C(O)R_6a、‑NR₆C(＝R₇)R_6a、‑NR₆C(O)OR_6a、‑NR₆C(O)NR₆R_6a、‑NR₆C(＝R₇)NR₆R_6a、‑(CH₂)_rNR₆R_6a、‑NR₆S(O)₂R_6a、‑NR₆S(O)₂NR₆R_6a、‑S(O)_0‑2R₆、或‑S(O)₂NR₆R_6a；R₁₄中，所述烷基、烷氧基、C_2‑6烯基、或C_2‑6炔基被取代时，可进一步被1‑3个选自C_1‑3烷基、羟基、卤素、或氨基的取代基取代在任意位置；R₄选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、羧基、四氮唑基、取代或未取代的烷基，或取代或未取代的烷氧基；当所述R₄为取代的烷基或取代的烷氧基时，可被如下一个或多个R₁₂基团取代在任意位置：卤素、羟基、烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、三环桥环基、烷氧基、芳基、杂芳基、氨基、‑SR₆、‑NR₆R_6a、‑S(O)₂NR₆R_6a、‑NR₆C(O)NR₆R_6a、‑C(O)R₆、‑S(O)_0‑2R₆、‑C(O)OR₆、‑(CH₂)_rOH、或‑(CH₂)_rNR₆R_6a；当所述R₁₂为取代的环烷基或取代的杂环烷基时，可被如下一个或多个基团所取代：羟基、氨基、或卤素；R₆和R_6a各自独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、芳基烷基、或杂芳基烷基，或者，R₆和R_6a与它们共同连接的N原子一起形成3‑7元的单环杂环烷基；选自＝O、＝S、＝N(R₆)、或＝N(OR₆)；m为0，1，2或3；r为1到8的整数。