[发明专利]一种Entresto中间体(S)‑5‑(联苯‑4‑羰基)吡咯烷‑2‑酮的合成方法

摘要

本发明公开了一种Entresto中间体(S)‑5‑(联苯‑4‑羰基)吡咯烷‑2‑酮的合成方法以(S)‑5‑(吗啉‑4‑羰基)吡咯烷‑2‑酮和卤化苄为原料，溶解在有机溶剂中，在碱的作用下得到(S)‑1‑苄基‑5‑(吗啉‑4‑羰基)吡咯烷‑2‑酮，然后再与4‑联苯基溴化镁的有机溶液反应，经脱苄基反应生成Entresto中间体(S)‑5‑(联苯‑4‑羰基)吡咯烷‑2‑酮。本发明所采用的合成方法显著减少了联苯基溴化镁的用量，使得生产成本明显降低，生产周期也大大缩短；在制作联苯基溴化镁格氏剂的过程收率较低，本方法由于使用联苯基溴化镁的量的减少，也使得(生产更加安全)危险系数同样降低，更适于工业化生产。

主权项

一种制备Entresto中间体(S)‑5‑(联苯‑4‑羰基)吡咯烷‑2‑酮的方法，其特征在于，制备过程如下：S1、将(S)‑5‑(吗啉‑4‑羰基)吡咯烷‑2‑酮溶于有机溶剂中，加入碱源，在50～60℃滴加卤化苄，升温至60～80℃，反应3～5小时；HPLC检测原料(S)‑5‑(吗啉‑4‑羰基)吡咯烷‑2‑酮小于6％时，停止反应，生成(S)‑1‑苄基‑5‑(吗啉‑4‑羰基)吡咯烷‑2‑酮；所述(S)‑5‑(吗啉‑4‑羰基)吡咯烷‑2‑酮、有机溶剂、碱源及卤化苄的摩尔比为1:1～5:1.02～1.10:0.985～1.105；所述有机溶剂为甲苯或二甲苯；所述卤化苄为氯化苄或溴化苄；所述碱源为N，N‑二异丙基乙胺或三乙胺；S2、将反应液降温至‑20～‑15℃，加入4‑联苯基溴化镁的四氢呋喃溶液，反应4～7小时，得到含有(S)‑5‑([1,1'‑联苯]‑4‑羰基)‑1‑苄基吡咯烷‑2‑酮的混合反应液；所述4‑联苯基溴化镁、四氢呋喃与步骤S1所述(S)‑1‑苄基‑5‑(吗啉‑4‑羰基)吡咯烷‑2‑酮的摩尔比为1.05～1.30:5.25～13:1；S3、向步骤S2所述的混合反应液中加入脱苄基试剂，进行脱苄基反应1～2小时，收集产物，得到Entresto中间体(S)‑5‑(联苯‑4‑羰基)吡咯烷‑2‑酮。