[发明专利]一种(R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇的制备方法

摘要

本发明公开了一种式(I)所示(R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇的制备方法。包括如下步骤：首先联苯甲醛与N-酰基甘氨酸进行Erlenmeyer-Plochl环合反应，再水解或醇解、不对称氢化得到(R)-N-酰基联苯丙氨酸或酯；(R)-N-酰基联苯丙氨酸或酯经过酸水解、还原、氨基保护或者先还原、再酸水解、氨基保护或者直接还原得到产物(R)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇。该产物为新型降压药物LCZ696组分之一的Sacubitril(AHU-377)的关键中间体。该工艺原料易得，适合工业化生产。

主权项

一种式(I)所示的(R)‑2‑(N‑叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇的制备方法，其特征在于，所述制备方法按如下步骤进行：(1)Erlenmeyer‑Plochl环合：在氮气保护下，式(II)所示的联苯甲醛与式(III)所示的N‑酰基甘氨酸，在醋酐和碱的存在下发生Erlenmeyer‑Plochl环合反应合成式(IV)所示的恶唑酮化合物；其中，R¹为甲基、苯基或叔丁氧基；(2)水解或醇解：步骤(1)所得的式(IV)所示的恶唑酮化合物，经由水解或者醇解得到式(V)所示的N‑酰基联苯丙烯氨酸或酯；其中，R¹为甲基、苯基、叔丁氧基；R²为氢、甲基或乙基；(3)不对称氢化：步骤(2)所得的式(V)所示的N‑酰基联苯丙烯氨酸或酯在铑金属‑双膦配体催化剂催化下，在有机溶剂中发生不对称氢化反应，得到式(VI)所示的(R)‑N‑酰基联苯丙氨酸或酯；其中，R¹为甲基、苯基或叔丁氧基；R²为氢、甲基或乙基；(4‑a)水解：步骤(3)所得的式(VI)所示的(R)‑N‑酰基联苯丙氨酸或酯在强酸水溶液存在下回流水解，合成(R)‑联苯丙氨酸(式VII)；所述的强酸水溶液为5wt％～30wt％的盐酸水溶液或10wt％～40wt％的硫酸水溶液；所述的强酸水溶液的体积用量以底物式(VI)的质量计为4～6mL/g；(5‑a)还原：步骤(4‑a)所得的式(VII)所示的(R)‑联苯丙氨酸在硼氢化钠/金属盐体系或者硼氢化钾/金属盐体系作用下进行羧基还原反应合成式(VIII)所示的(2R)‑氨基联苯丙醇；所述的金属盐体系为碱土金属氯化物、镧系金属氯化物或过渡金属氯化物；所述羧基还原反应所用的有机溶剂为四氢呋喃或甲醇；所述羧基还原反应在回流温度条件下进行；所述的硼氢化钠/金属盐体系或者硼氢化钾/金属盐体系中硼氢化钠或者硼氢化钾与金属盐的投料物质的量比为1：0.1～1；所述羧基还原反应底物式(VII)与硼氢化钠/金属盐体系或者硼氢化钾/金属盐体系的投料物质的量比为1：1～5；所述的有机溶剂的体积用量以底物式(VII)的质量计为8～12mL/g；(6)氨基保护：步骤(5‑a)所得的式(VIII)所示的(2R)‑氨基联苯丙醇在碱性条件下，在有机溶剂中与二碳酸二叔丁酯反应，合成最终产物式(I)所示的(R)‑3‑(N‑叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇；所述碱性条件所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或4‑二甲氨基吡啶；所述的有机溶剂为水、二氯甲烷或四氢呋喃；所述步骤(6)的反应温度为0～30℃；所述式(VIII)所示的(2R)‑氨基联苯丙醇作为反应底物与碱、二碳酸二叔丁酯的投料物质的量之比为1：1～5：1～2；所述的有机溶剂的体积用量以底物式(VIII)的质量计为5～10mL/g；