[发明专利]一种高纯度(Z)-他莫昔酚的制备方法

摘要

本发明提供了一种操作简便、反应条件温和、立体、区域选择性高的制备(Z)-他莫昔酚的方法。该方法针对目前路线存在的问题，提出一种新的制备高纯度(Z)-他莫昔酚的方法。该方法以廉价的苯乙炔作为起始原料，通过加成反应、偶联反应、烷基化反应得到高纯度的(Z)-他莫昔酚目标产物，产物纯度高达99.4％。本工艺反应条件较为温和，反应操作简便，工艺稳定，目标产物的纯度和收率较高，为(Z)-他莫昔酚的规模化生成提供了一种新的选择。

主权项

一种高纯度(Z)‑他莫昔酚的制备方法，其特征在于具体制备步骤如下：(1)加成反应：向反应管中加入苯乙炔和二芳(烷)基二硫醚，加入催化量的无机碱金属和盐催化剂和溶剂，反应混合物在氮气保护下在0‑50℃下反应5‑30h；反应结束后，除去溶剂得到(Z)‑1,2‑二芳(烷)硫基苯乙烯(化合物2)；(2)金属催化偶联反应：向反应管中加入(Z)‑1,2‑二芳(烷)硫基苯乙烯(化合物2)和苯基格式试剂，加入金属催化剂、有机膦配体和溶剂，反应混合物在氮气保护下在0‑50℃下反应10‑30h；反应结束后，除去溶剂，经快速柱层析得(Z)‑1‑芳(烷)硫基‑2‑苯基苯乙烯(化合物3)；(3)卤化反应与金属催化偶联反应：将(Z)‑1‑芳(烷)硫基‑2‑苯基苯乙烯(化合物3)溶解于有机溶剂中，搅拌下滴加卤化物和有机溶剂混合液，反应混合物在室温下搅拌1‑5h；反应结束后，过滤得到粗产品，粗产品经乙醇重结晶得纯(E)‑1‑芳(烷)硫基‑2‑卤代二苯乙烯；(E)‑1‑芳(烷)硫基‑2‑卤代二苯乙烯与4‑(N,N‑二甲基乙氧基)苯硼酸加入到反应管中，加入金属催化剂和溶剂，反应混合物在氮气保护下在50‑150℃下反应8‑25h。反应结束后，除去溶剂经快速柱层析得(E)‑1‑芳(烷)硫基‑2‑(4‑(N,N‑二甲基乙氧基))二苯乙烯(化合物4)；(4)乙基化反应：向反应管中加入(E)‑1‑芳(烷)硫基‑2‑(4‑(N,N‑二甲基乙氧基))二苯乙烯(化合物4)和乙基格式试剂，加入金属催化剂、有机膦配体和溶剂，反应混合物在氮气保护下在0‑50℃下反应10‑30h；反应结束后，除去溶剂经快速柱层析得(Z)‑他莫昔酚(化合物1)。