[发明专利]一种制备抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法

摘要

本发明公开了一种制备抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法，以L‑苯丙氨酸为原料，采用叔丁基保护并酯化，CuCl2/DMF氯代，硼氢化钠作还原剂，三氯化钌络合的联萘酚磷胺化合物、(+)‑二异松蒎基氯硼烷作催化剂高效不对称合成目标产物(2R,3S)‑1,2‑环氧基‑3‑叔丁氧酰胺基‑4‑苯基丁烷。本发明以三氯化钌络合的联萘酚磷胺化合物、(+)‑二异松蒎基氯硼烷作催化剂，大大提高了还原反应产物中赤式结构的比例，避免了原料的浪费，同时缩减了分离成本，经济安全，更适合大规模工业化生产。

主权项

1.一种制备抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法，其特征在于包括以下步骤：步骤一、制备(S)-2-(叔丁氧酰胺基)-3-苯基-丙酸叔丁酯；将L-苯丙氨酸245.4 mmol、K2CO31.23 mol、H2O180 ml、EtOH 90 ml、BocCl 82.6g混合液加热到90℃，15小时后停止反应，反应结束后除去水层，向有机层加入150 ml正己烷并用800 ml水洗涤，干燥，过滤，旋干得到淡黄色液体化合物，得到(S)-2-(叔丁氧酰胺基)-3-苯基-丙酸叔丁酯；步骤二、制备 (S)-4-(叔丁氧酰胺基)-3-酮-5-苯基戊酸叔丁酯；-45℃下，向LDA溶液60 ml中加入乙酸叔丁酯20 mmol，0.5小时后向体系中加入(S)-2-(叔丁氧酰胺基)-3-苯基-丙酸叔丁酯20 mmol，1h后结束反应，水层用EtOAc萃取，合并有机层，干燥，过滤，旋干得淡黄色液体，异丙醇重结晶得到白色固体化合物(S)-4-(叔丁氧酰胺基)-3-酮-5-苯基戊酸叔丁酯；步骤三、制备(S)-4-(叔丁氧酰胺基)-2-氯-3-酮-5-苯基戊酸叔丁酯；将氯化铜8.0 mmol溶解于DMF中，室温下，向体系中逐滴加入(S)-4-(叔丁氧酰胺基)-2-氯-3-酮-5-苯基戊酸叔丁酯2.2 mmol，搅拌2.5 h后停止反应，反应结束后，向体系中加入水，所得溶液用Et2O萃取，合并有机层，干燥，过滤，旋干得淡黄色固体，异丙醇重结晶得白色固体化合物(S)-4-(叔丁氧酰胺基)-2-氯-3-酮-5-苯基戊酸叔丁酯；步骤四、制备(S)-1-氯-3-(叔丁氧酰胺基)-4-苯基-2-丁酮；将(S)-4-(叔丁氧酰胺基)-2-氯-3-酮-5-苯基戊酸叔丁酯10 mmol溶解于甲酸中，常温下搅拌15 h后停止反应，反应结束后，直接旋干得到淡黄色固体化合物(S)-1-氯-3-(叔丁氧酰胺基)-4-苯基-2-丁酮；步骤五、制备(2R,3S)-1-氯-3-(叔丁氧酰胺基)-4-苯基-2-丁醇；将(S)-1-氯-3-(叔丁氧酰胺基)-4-苯基-2-丁酮溶液25 mmol置于-3℃下的冰浴中，用恒压滴液漏斗向体系中滴加三氯化钌络合物催化剂30mmol，再分批缓慢滴加NaBH425mmol），加毕继续反应0.5 h后停止反应，将所得的溶液旋干后用40 ml CH2Cl2溶解，并用水洗涤，干燥，过滤，旋干得粗产物化合物(2R,3S)-1-氯-3-(叔丁氧酰胺基)-4-苯基-2-丁醇；步骤六、制备(2R,3S)-1,2-环氧基-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基丁烷；将(2R,3S)-1-氯-3-(叔丁氧酰胺基)-4-苯基-2-丁醇10 mmol用甲醇溶解，向体系中加入KOH 20 mmol，室温下搅拌1 h停止反应，将所得溶液旋干后用CH2Cl2和盐酸溶液溶解，水层再用CH2Cl2萃取，合并有机层，干燥，过滤，旋干得无色溶液体化合物(2R,3S)-1,2-环氧基-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基丁烷。