[发明专利]一种工业化连续生产硝酸布康唑的方法

摘要

本发明涉及一种工业化连续生产硝酸布康唑的方法，包括依次合成中间产物1‑氯‑4‑(4‑氯苯基)‑2‑丁醇、中间产物1‑(2‑羟基‑4‑(4‑氯苯基)丁基)‑1氢‑咪唑、中间产物1‑(2‑氯‑4‑(4‑氯苯基)丁基)‑1氢‑咪唑、硝酸布康唑粗品以及硝酸布康唑终产品。本发明提供的方法对合成过程中的条件和参数进行全面优选，对生产过程中可能引入的杂质进行有效控制，提高了生产效率及产物的纯度和收率，适于工业化生产。

主权项

1.一种工业化连续生产硝酸布康唑的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)取1.5～2.5份镁粉、引发量的乙醚和催化量的碘，所述镁粉与引发用乙醚的质量体积比为1.5～2.5kg/50ml；在30～40℃下以2～4ml/s的速度滴加35～45份浓度为0.25～0.3g/ml的对氯氯苄乙醚溶液，滴毕后在35～40℃下反应0.5～1.5小时，得对氯氯苄格氏试剂；再缓慢滴加15～25份浓度为0.33～0.37g/ml的环氧氯丙烷乙醚溶液，滴毕后在35～40℃下反应1～2小时，得反应液；在0～10℃、匀速搅拌条件下以1～3ml/s的速度向所述反应液中滴加浓度为24～26％的硫酸，至无固体残留时停止滴加；匀速搅拌5～15min后静置8～12min使液体分层；弃水相，取有机相在‑0.05～0MPa、50～60℃条件下浓缩至无乙醚蒸出为止，精馏收集160～180℃/10mmHg的馏分，得1‑氯‑4‑(4‑氯苯基)‑2‑丁醇；(2)取浓度10～30％的氢化钠DMF溶液，在冰浴条件下，以1～3ml/s的速度边搅拌边滴加浓度10～30％的咪唑DMF溶液，在58～62℃下搅拌反应55～65min，用冰盐浴法冷却后，缓慢加入步骤(1)所得1‑氯‑4‑(4‑氯苯基)‑2‑丁醇，所述氢化钠DMF溶液、咪唑DMF溶液与1‑氯‑4‑(4‑氯苯基)‑2‑丁醇的重量比为5～9：5～9：3～7；在58～62℃下搅拌反应115～125min，用冰盐浴法冷却后，得反应液；在所述反应液中加入占所述反应液重量20～25％的正己烷，以1～5转/秒的速度搅拌10～20min后，再加入占所述反应液重量300～400％的冰水，以1～5转/秒的速度搅拌至停止析出沉淀后过滤，用占滤饼重量1/3～1/2倍的水洗涤滤饼1～2次，以转速2500～3000r/min条件离心干燥50～70min，用分别占所述离心干燥所得产物重量2～3倍和0.04～0.06倍的乙酸乙酯和活性炭，在‑7～‑3℃静置10～16小时进行重结晶，在45～55℃下对重结晶所得产物进行干燥，得1‑(2‑羟基‑4‑(4‑氯苯基)丁基)‑1氢‑咪唑；(3)将所述1‑(2‑羟基‑4‑(4‑氯苯基)丁基)‑1氢‑咪唑以重量比2～5：25～35溶解于二氯甲烷，在15～25℃下以1～2ml/s的速度滴加与所述1‑(2‑羟基‑4‑(4‑氯苯基)丁基)‑1氢‑咪唑重量比为2～5：2～5的氯化亚砜，缓慢升温至30～35℃，保温反应0.5～1.5小时，再在55～65℃回流反应0.5～1.5小时，缓慢冷却至20℃以下，得反应液；在所述反应液中边搅拌边以0.1～1ml/s的速度加入温度不高于20℃的水，所述反应液与水的体积比为0.004～0.006：1，再以1.0～1.5kg/L加入无水碳酸钠，抽滤，弃固体，将滤液在50～60℃下浓缩至无二氯甲烷蒸出为止，干燥，得1‑(2‑氯‑4‑(4‑氯苯基)丁基)‑1氢‑咪唑；(4)将所述1‑(2‑氯‑4‑(4‑氯苯基)丁基)‑1氢‑咪唑与2,6‑二氯苯硫酚、无水碳酸钾和丙酮以重量比1～8：1～8：1～5：30～50混合，加热回流反应4～6小时后，补加与所述1‑(2‑氯‑4‑(4‑氯苯基)丁基)‑1氢‑咪唑重量比为0.1～1：1～8的无水碳酸钾，继续加热回流反应5～9小时，冷却，过滤，将滤液浓缩后，得浓缩物；在所述浓缩物中加入占其重量6～10倍的萃取液，所述萃取液中包含重量比为2～3：1～3：1～2的乙醚、丙酮和水；在不高于20℃的条件下搅拌5～15min后，静置，弃水相，保留有机相；在冰浴、1～2转/秒的搅拌条件下，在所述有机相中以1～3ml/s的速度滴加浓度为65～70％的硝酸，至停止生成沉淀后在转速2800～2900r/min的条件下离心20～40min，弃滤液，保留固体；将所述滤饼与3～4倍重量的乙醚混合后充分搅拌，在转速2800～2900r/min的条件下离心20～40min，弃液体，保留固体；将乙醚洗涤后保留的固体与6～8倍重量的丙酮混合后充分搅拌，在转速2800～2900r/min的条件下离心20～40min，弃液体，保留固体，在45～55℃、‑0.5～0.5Mpa条件下干燥3～7小时，即得硝酸布康唑粗品；(5)在所述硝酸布康唑粗品中加入乙醇，加热搅拌，蒸馏去除溶剂，冷却，过滤，干燥至恒重，即得。