[发明专利]一种左旋特布他林的制备方法

摘要

本发明首次公开了一种左旋特布他林的制备方法，即以3，5‑二苄氧基苯乙酮为起始物料，经溴代反应后用S‑甲基CBS催化，硼烷二甲硫醚还原，与N‑苄基叔丁胺偶联后氢化脱苄基，制备光学纯的R‑特布他林，用相应的酸成盐后制备R‑特布他林的药用盐。

主权项

1.一种左旋特布他林的制备方法，其特征在于，它是通过以下步骤制备得到的：步骤一：制备3,5‑二苄氧基‑α‑溴代苯乙酮；步骤二：制备(R)‑3,5‑二苄氧基‑α‑溴代苯乙醇；步骤三：制备(R)‑N‑苄基‑N‑叔丁基‑3,5‑二苄氧基苯乙醇；步骤四：制备(R)‑N‑叔丁基‑3,5‑二羟基苯乙醇(R‑特布他林) ；步骤一是这样制备的：将溴化铜加入乙酸乙酯，加热回流，得反应液，备用；将3,5‑二苄氧基苯乙酮用氯仿溶解后加入到反应液中，继续回流直到反应液的颜色由黑绿色变为浅棕色，过滤，减压除去溶剂，得油状物，对油状物进行重结晶，得黄色固体，即3,5‑二苄氧基‑α‑溴代苯乙酮；步骤二是这样制备的：(1)氮气保护下向催化剂的无水四氢呋喃溶液中滴加还原剂，在20～50分钟内滴加完毕，得反应液，备用；(2)0℃条件下将3,5‑二苄氧基‑α‑溴代苯乙酮的无水四氢呋喃溶液滴加到反应液中，滴加完毕后保温搅拌1～3小时；(3)在0～60℃条件下继续搅拌20～50分钟，用甲醇淬灭反应，减压除去溶剂，得残余物，向残余物中加入氯仿，分别用0.2mol/L的硫酸溶液、饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，得白色固体，即(R)‑3,5‑二苄氧基‑α‑溴代苯乙醇；步骤三是这样制备的：回流条件下，向N‑苄基叔丁胺的绝对无水乙醇溶液中加入(R)‑3,5‑二苄氧基‑α‑溴代苯乙醇的无水甲苯溶液，加热回流18～22小时，减压除去溶剂，向反应液中加入无水乙醚，析出沉淀，过滤，滤液用过量的2N的硫酸酸化，析出沉淀，过滤，沉淀用丙酮溶解后重结晶，得白色固体，即(R)‑N‑苄基‑N‑叔丁基‑3,5‑二苄氧基苯乙醇；步骤四是这样制备的：将(R)‑N‑苄基‑N‑叔丁基‑3,5‑二苄氧基苯乙醇溶于无水乙醇中，加入Raney镍，于40～50℃常压氢化14～20小时，减压蒸干，得白色固体，即R‑特布他林。