[发明专利]2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸的合成工艺

摘要

本发明涉及一种2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸的合成工艺，通过以氰基乙酰胺为起始原料，经羟肟化、甲基化、环合、腈解等反应制得2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸，尤其是在步骤五中加入羟基磷灰石作为催化剂，能够有效提高中间产物2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙腈的收率和最终产物2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酸的总收率，相比于现有技术不超过9％的总收率，本发明提供的技术方案的总收率达到13％左右，大幅提高了总收率，降低了成本，有利于工业上的大规模应用。

主权项

一种2‑(5‑氨基‑1,2,4‑噻二唑‑3‑基)‑2‑甲氧亚氨基乙酸的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：步骤一，反应瓶中加入氰基乙酰胺、亚硝酸钠和水，升温至30～35℃，搅拌，控温30～35℃滴加冰乙酸，滴毕，30～35℃进行反应，然后冷至室温，抽滤，干燥得浅黄色固体2‑羟肟基‑2‑氰乙酰胺；步骤二，反应瓶中加入2‑羟肟基‑2‑氰乙酰胺、水、碳酸钠和甲醇，搅拌，10～15℃下滴加硫酸二甲酯，滴毕在20～25℃下进行反应，冷至15℃以下，抽滤，干燥得粉红色固体2‑甲氧亚氨基‑2‑氰乙酰胺；步骤三，反应瓶中加入2‑甲氧亚氨基‑2‑氰乙酰胺、无水硫酸钠和乙腈，搅拌，不超过30℃下滴加三氯氧磷，滴毕，回流反应，冷至室温，反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，碳酸氢钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩至干，得棕褐色油状物2‑甲氧亚氨基丙二腈；步骤四，反应瓶中加入氨水、水和氯化铵，搅拌，不超过‑5℃下滴加2‑甲氧亚氨基丙二腈，加毕，在不超过‑5℃下进行反应，反应液倒入乙酸乙酯中，抽滤，滤液静置，分取有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，冰乙酸调pH至不超过4.5，析晶，滤饼干燥得浅棕色固体2‑甲氧亚氨基‑3‑氨基‑3‑亚氨基丙腈；步骤五，反应瓶中加入2‑甲氧亚氨基‑3‑氨基‑3‑亚氨基丙腈、硫氰化钾、甲醇和羟基磷灰石，搅拌，在不超过0℃下滴加三乙胺，滴毕，降温至不超过‑10℃，滴加溴，滴毕在不超过‑10℃进行反应，将反应液过滤，滤液倒入冰水中，搅拌抽滤，干燥得浅棕色固体2‑(5‑氨基‑1,2,4‑噻二唑‑3‑基)‑2‑甲氧亚氨基乙腈；步骤六，反应瓶中加入醋酐，升温至30～35℃，搅拌下滴加甲酸，30～35℃进行反应，加入2‑(5‑氨基‑1,2,4‑噻二唑‑3‑基)‑2‑甲氧亚氨基乙腈，升温至55～60℃进行反应，冷至不超过5℃，滴加异丙醚，搅拌，抽滤，干燥得浅棕色固体2‑(5‑甲酰氨基‑1，2，4‑噻二唑‑3‑基)‑2‑甲氧亚氨基乙腈；步骤七，反应瓶中加入2‑(5‑甲酰氨基‑1，2，4‑噻二唑‑3‑基)‑2‑甲氧亚氨基乙腈、氢氧化钠和水，搅拌，升温至60℃以上进行反应，再降温至15～20℃，滴加盐酸调pH为中性，加入乙酸乙酯，继续滴加盐酸调pH至0.5以下，静置，分出有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩至干，干燥得白色固体2‑(5‑氨基‑1，2，4‑噻二唑‑3‑基)‑2‑甲氧亚氨基乙酸。