[发明专利]奥贝他韦的制备方法

摘要

本发明揭示了一种奥贝他韦(Ombitasvir)的制备方法，其制备步骤包括：通过手性诱导试剂(1R，3S，6S)‑1‑苯基‑3‑(1‑苯并三氮唑基)‑1H，6H‑萘并[1，2‑e]吡咯环并[2，1‑b][1，3]噁嗪与格氏试剂4‑硝基苯基卤化镁发生取代开环反应得到(R)‑1‑[α‑(2S，5S)‑双(4‑硝基苯基)吡咯烷基)苄基]‑2‑萘酚，该中间体经脱苄基反应、与4‑叔丁基溴苯发生缩合反应以及硝基还原反应制得中间体(2S，5S)‑1‑(4‑叔丁基苯基)‑2，5‑双(4‑氨基苯基)吡咯烷。(2S，5S)‑1‑(4‑叔丁基苯基)‑2，5‑双(4‑氨基苯基)吡咯烷与侧链发生酰胺化反应可制得奥贝他韦(I)。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。

主权项

1.一种奥贝他韦的制备方法，其制备步骤包括：(1R,3S,6S)‑1‑苯基‑3‑(1‑苯并三氮唑基)‑1H,6H‑萘并[1,2‑e]吡咯环并[2,1‑b][1,3]噁嗪与格氏试剂4‑硝基苯基卤化镁发生取代开环反应得到(R)‑1‑[α‑(2S,5S)‑双(4‑硝基苯基)吡咯烷基)苄基]‑2‑萘酚，所述(R)‑1‑[α‑(2S,5S)‑双(4‑硝基苯基)吡咯烷基)苄基]‑2‑萘酚经硝酸铈铵氧化体系的脱苄基反应制得(2S,5S)‑双(4‑硝基苯基)吡咯烷，所述(2S,5S)‑双(4‑硝基苯基)吡咯烷与4‑叔丁基溴苯在催化剂及缚酸剂作用下发生缩合反应制得(2S,5S)‑1‑(4‑叔丁基苯基)‑2,5‑双(4‑硝基苯基)吡咯烷，所述(2S,5S)‑1‑(4‑叔丁基苯基)‑2,5‑双(4‑硝基苯基)吡咯烷经硝基还原反应制得(2S,5S)‑1‑(4‑叔丁基苯基)‑2,5‑双(4‑氨基苯基)吡咯烷，所述(2S,5S)‑1‑(4‑叔丁基苯基)‑2,5‑双(4‑氨基苯基)吡咯烷与(S)‑1‑(叔丁氧羰基)吡咯烷‑2‑甲酸发生酰胺化反应生成(2S,2’S)‑[4,4’‑(1‑(4‑叔丁基苯基)吡咯烷‑2S,5S‑二基)双(4,1‑亚苯基)双(亚甲氧基)]二(吡咯烷‑1‑甲酸叔丁酯)，所述(2S,2’S)‑[4,4’‑(1‑(4‑叔丁基苯基)吡咯烷‑2S,5S‑二基)双(4,1‑亚苯基)双(亚甲氧基)]二(吡咯烷‑1‑甲酸叔丁酯)经脱保护反应以及与(S)‑2‑(甲氧羰基氨基)‑3‑甲基丁酸发生酰胺化反应制得奥贝他韦(I)；其中所述格氏试剂4‑硝基苯基卤化镁中的卤素为氟、氯、溴或碘。