[发明专利]海洋天然产物环酯肽的氟代烯烃类似物、其制备方法和用途

摘要

本发明制药领域，涉及新的海洋天然产物环酯肽(即海洋天然产物Largazole)的氟代类似物尤其是通式(I)所示的化合物或其盐、其制备方法及含有该化合物的药物或其组合物作为抗肿瘤治疗剂的用途。

主权项

1.一种由通式(I)所示的化合物的制备方法：其中：R¹选自R²CO，R²NHCO；R²选自C₁‑C₁₀的烷基，其中C₁‑C₁₀的烷基链上碳原子可被1‑5个氧原子代替；通式(I)的大环侧链中含氟双键是Z或E‑式构型；通式(I)的大环的内酯立体构型是R或S‑构型；通式(I)所述化合物的制备方法按照如下合成路线进行：第一步，干燥反应瓶中加入化合物三苯甲硫醇和无水二氯甲烷，室温搅拌溶解，加入三乙胺后滴加丙烯醛，室温搅拌反应1h，停止搅拌，旋干溶剂，得白色粗品，直接用于制备得化合物2；第二步：化合物2与二溴氟乙酸乙酯在合适溶剂和反应温度条件下，通过三苯基膦(PPh₃)和二乙基锌的作用，生成相应的氟代烯烃类化合物3，制备相应的E式或Z式异构体3；第三步：化合物3经还原反应制备相应的化合物4，或者是化合物4相应单一的E式或Z式异构体，所述的还原反应是指E式或Z式化合物3或者是二者的混合物，在合适溶剂和反应温度条件下，经还原剂二异丁基氢化铝还原，制备E式或Z式化合物4，或者制备二者的混合物、再经分离纯化制备E式或Z式化合物4；第四步：E式或Z式化合物4，经不对称羟醛缩合反应制备相应的氟代烯烃醇，即化合物5，所述的不对称羟醛缩合反应是指E式或Z式化合物4，在合适溶剂和反应温度条件下，经四氯化钛、DIPEA和带有手性辅基的乙酰亚胺处理，制备E式或Z式氟代烯烃、羟基为R‑或S‑构型的化合物5；第五步：E式或Z式氟代烯烃、羟基为R‑或S‑构型的化合物5经胺解反应制备化合物6，所述的胺解反应是指E式或Z式氟代烯烃、羟基为R‑或S‑构型的化合物5，在合适溶剂和反应温度条件下，经DIPEA、DMAP或Et₃N作用，与取代的噻唑胺类化合物或其复合盐反应，制备相应构型的化合物6；第六步：E式或Z式氟代烯烃、羟基为R‑或S‑构型的化合物6经缩合反应制备相应的含噻唑类杂环的化合物7，所述的缩合反应是指E式或Z式氟代烯烃、羟基为R‑或S‑构型的化合物6，在合适溶剂和反应温度条件下，经DIPEA、DMAP和2,4,6‑三氯苯甲酰氯的作用下，与带有氨基保护基的缬氨酸反应，制备相应构型的含噻唑类杂环的化合物7；第七步：E式或Z式氟代烯烃、酯氧基为R‑或S‑构型的化合物7经水解反应、脱保护基反应、分子内缩合关环反应制备相应构型的氟代烯烃取代的大环化合物8；第八步：相应构型的大环化合物8经巯基保护基的脱除反应、酰化反应制备Largazole的氟代烯烃类似物，即通式(I)化合物。