[发明专利]F‑BPA的亲核合成方法

摘要

本发明属于放射性药物技术领域，公开了一种F‑BPA的亲核合成方法。该方法采用F‑(KF)为进攻试剂，采用六个步骤制备F‑BPA。该方法也可用来制备18F‑BPA，且制备的18F‑BPA具有产物无载体、比活度高且会大大提高PET显像质量的优点。

主权项

F‑BPA的亲核合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：(1)向位于冰盐浴体系内的第一容器中加入乙酸酐溶液作为反应溶剂，再向该容器中加入化合物1，搅拌均匀后向该容器中逐滴加入发烟硝酸；在冰盐浴体系下反应0.5～1h后撤去冰盐浴；在室温下继续反应至反应完全后将该容器中溶液置入碎冰中，待碎冰完全融化后旋蒸浓缩至近干，加入20～50mL水继续旋蒸浓缩至一半体积，再加20～50mL水重复上述步骤1～2次，然后旋蒸至近干；加入乙醚重结晶，室温下放置10～20h后过滤，并利用乙醚洗涤后，真空干燥得化合物2，其反应式为：其中，化合物1与发烟硝酸的摩尔比为1:6；(2)向第二容器中加入四氢呋喃并将化合物2溶于该四氢呋喃中；将固体二乙醇胺溶于四氢呋喃中，加热溶解并将其滴入第二容器中；上述溶液室温下搅拌反应完全后并将其旋蒸至近干，产生大量淡黄色固体物质，加10～15mL四氢呋喃溶解后继续旋蒸，旋蒸至近干后加15～20mL乙醚洗涤后旋蒸，重复用乙醚洗涤两次后旋蒸至干，然后真空干燥后得化合物3，其反应式为：其中每克化合物2溶于12～16ml四氢呋喃中，每克二乙醇胺溶于10～15ml四氢呋喃中且二乙醇胺与化合物2的摩尔比为1：1；(3)向第三容器中加入K2.2.2和KF，并用无水DMSO将其完全溶解；另将化合物3溶解于无水DMSO中，并将溶解液加至该第三容器中，回流反应；其中K2.2.2、KF和化合物3的摩尔比为1.1:1:1；反应停止后冷却至室温，利用减压蒸馏除去溶剂DMSO，蒸馏残渣用甲醇溶解，过固相萃取柱，并利用甲醇洗脱，洗脱液旋蒸至干，得到化合物4；其化学反应式为：(4)向第四容器中加入化合物4、苯基唑啉酮及反应溶剂二氧六环溶液，加热回流反应，反应结束后冷却至室温，向第四容器中加入反应溶剂醋酸酐，继续反应，反应后过滤并将滤渣用醋酸酐洗涤，真空干燥得到化合物5；其反应式为：其中化合物4、苯基唑啉酮的摩尔比为1:1.4；(5)向第五容器中加入化合物5，并滴加质量分数为1％的KOH水溶液，回流条件下反应，反应后冷却至室温，过滤，滤液用浓HCl调节pH至3后反应得到白色固体物质，利用水洗涤过滤得到的白色固体物质，并真空干燥得化合物6；其反应式为：其中化合物5与KOH的摩尔比为1:2；(6)向第六容器中加入化合物6、醋酸溶液并通入碘化氢气体，加热回流反应3h，停止通入碘化氢气体，向反应液中加入5mol/L HCl溶液及二氧六环溶液，并向该容器中充入氮气以保护；加热回流反应后，旋蒸除去HCl，加水继续旋蒸至近干后再加入0.2mol/L的HCl洗涤、过滤；向滤液中加3mol/L KOH将滤液中pH调至6～6.5，冷却结晶并过滤，用水洗涤该过滤得到的固体后真空干燥得化合物7，即反应产物F‑BPA，其反应式为：其中，化合物6和HCl的摩尔比为1:71。