[发明专利]一种以γ-异丁基戊二酸酐为中间体合成普瑞巴林的方法

摘要

本发明公开了一种γ-异丁基戊二酸酐为中间体合成普瑞巴林的方法。该方法包括：将异戊醛同氰乙酸甲酯以哌啶为催化剂于乙醇溶剂中进行Knoevenagel缩合；再同丙二酸二乙酯以二正丙胺为催化剂于正已烷溶剂中进行Michael加成；在强酸催化下在加热条件下进行水解脱羧；再在五氧化二磷催化下于THF溶剂中在加热下脱水；再同尿素进行氨解反应；再Hoffman降解；最后以(S)-(+)-扁桃酸为拆分剂进行手性拆分。本发明以价廉、易得的异戊醛和氰乙酸甲酯为原料，经过Knoevenagel缩合、Michael加成、酸水解脱羧、脱水，得到中间体γ-异丁基戊二酸酐；再将γ-异丁基戊二酸酐氨解、Hoffman降解和手性拆分，得到普瑞巴林。该反应路线简单，其每步反应的收率都较高，由此保证了最终普瑞巴林的总收率和纯度。

主权项

一种以γ‑异丁基戊二酸酐为中间体合成普瑞巴林的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将异戊醛同氰乙酸甲酯以哌啶为催化剂于乙醇溶剂中进行Knoevenagel缩合，得到2‑氰基‑5‑甲基己酸甲酯(物质A)，反应式如下，(2)将物质A同丙二酸二乙酯以二正丙胺为催化剂于正已烷溶剂中进行Michael加成，得到5‑甲基‑3‑氰乙基‑3‑甲氧基乙酰基‑2‑羧乙基己酸乙酯(物质B)，反应式如下，(3)将物质B在强酸催化下在加热条件下进行水解脱羧，得到5‑甲基‑3‑羧乙基己酸(物质C)，反应式如下，(4)将物质C在五氧化二磷催化下于THF溶剂中在加热条件下进行脱水，得到γ‑异丁基戊二酸酐(物质G，反应式如下，(5)将物质G同尿素进行氨解反应，得到3‑异丁基异二酰亚胺(物质D)，反应式如下，(6)将物质D进行Hoffman降解，得到3‑(氨甲基)‑5‑甲基己酸的外消旋体(物质E)，反应式如下，(7)将物质E以(S)‑(+)‑扁桃酸为拆分剂进行手性拆分，得到普瑞巴林(化合物F)，反应式如下，